Металлоорганические каркасы, реагирующие на окружающую среду, как система доставки лекарств для терапии опухолей

Введение

Опухоль - многофакторное заболевание с высокой смертностью и частотой рецидивов, угрожающее здоровью человека [1]. В клиниках химиотерапевтические препараты и хирургия, применяемые для лечения опухолей, достигли ингибирования опухоли, но часто с серьезными побочными эффектами, что побудило нас разработать лучшие терапевтические методы [2, 3]. За последние десятилетия были разработаны наноносители для визуализации опухолей, тераностики и терапии [4].

Металлоорганические каркасы (MOF) всех видов наноносителей привлекают все большее внимание, так как они могут стимулироваться различными средами [5, 6]. MOF, как класс высококристаллических неорганических-органических пористых материалов, состоят из ионов металлов или кластеров, связанных органическими мостиковыми лигандами, и в последние годы привлекли к себе огромное внимание в различных областях [7]. Ранее, чем в 1990-х годах, MOF широко применялись в хранении газа, катализе разделения, преобразовании энергии, люминесценции и химическом зондировании, а также в биомедицине благодаря их точно настраиваемому химическому составу, форме и размеру пор, морфологии, большой площади поверхности и отличной биоразлагаемости. [8, 9].

MOF имеют органические активные центры и доступную, открывающую пористую структуру, химическую стабильность и достаточные тепловые эффекты [10]. Таким образом, различные функциональные группы могут интегрироваться в MOF с помощью трех стратегий:инкапсуляции, прививки и инфильтрации, что может улучшить их биосовместимость, растворимость и взаимодействие с молекулами-мишенями [11]. В частности, метод инкапсуляции посредством соосаждения и биомиметической минерализации - это быстрый и удобный подход с использованием органических лигандов и ионов металлов для достижения одноэтапного внедрения лекарств в MOF [12, 13]. Основываясь на этих превосходных достоинствах, были разработаны различные методы для определения возможности и эффективности использования. Однако MOF могут легко расти на разных субстратах с образованием многофункциональных комплексов [14]. Таким образом, некоторые терапевтические агенты могут напрямую включаться в MOF в процессе синтеза, что может обойти проблемы роста кристаллов при применении предварительно функционализированных лигандов [15, 16]. Такая стратегия обеспечивает высокую атомную экономию и приводит к чрезвычайно удовлетворительной загрузке лекарств [14].

Хотя MOF в качестве системы доставки лекарств для терапии опухолей имеет беспрецедентные преимущества, их применение ограничено множеством трудноразрешимых недостатков. Например, MOF - это сложный синтетический продукт, который устраняется иммунной системой организма и имеет короткий период полураспада в крови [17,18,19]. В этой статье мы кратко изложим некоторые основные MOF, реагирующие на стимулы окружающей среды, для усиления терапии опухоли и рассмотрим текущее состояние тераностики опухоли.

pH / АТФ, чувствительный

Каркасы цеолитных имидазолатов (ZIF), как особый подкласс MOF, имеют регулируемый размер пор, сверхбольшую площадь поверхности и легкий прогресс в синтезе. ЗИФ синтезируются путем биомиметической минерализации и соосаждения и используются в качестве идеального носителя лекарственного средства для тераностики опухоли [20]. Более того, наночастицы ZIF могут ускользать от эндосом, что приписывается протонированию имидазол-2-карбоксальдегида (2-ICA) в кислой эндосоме, которое вызывает эффект «протонной губки» [21].

В последние десятилетия генная терапия привлекала большое внимание как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях терапии опухолей [22]. Однако «голые» нуклеиновые кислоты легко разрушаются нуклеазой сыворотки крови. Они слишком большие и хрупкие, чтобы пройти через клеточную мембрану, что приводит к неудовлетворительным результатам терапии [23, 24]. Цеолитный органический каркас-8 (ZIF-8) изготавливается методом одного реактора с использованием низкотоксичных ионов металлов (Zn ²⁺ ) и 2-метилимидазол (2-Mim) в мягких условиях. Он обладает отличной способностью к инкапсуляции и защищает гены от ферментативной деградации [25]. Ли и его сотрудники предложили одноэтапный подход к загрузке больших молекул плазмидной ДНК (пДНК) в полимерные системы ZIF-8 и ZIF-8 с помощью подхода биомиметической минерализации и соосаждения (показан рис. 1A) [26]. Полимерные системы ZIF-8 и ZIF-8 демонстрируют превосходную способность к инкапсуляции, хорошее распределение загрузки пДНК против ферментативной деградации и лучшее высвобождение в зависимости от pH. Важно отметить, что функционализация катионного полимера (PEI) с более высокой молекулярной массой (MW), система MOF-полимер усиливает электростатическое взаимодействие с пДНК, улучшая клеточное поглощение и эндо- / лизосомное ускользание, что приводит к замечательной экспрессии генов [27]. Таким образом, эти наноносители на основе полимеров ZIF-8 и ZIF-8 для генной терапии предлагают экономичный, удобный и быстрый подход к инкапсуляции молекул генов для эффективного внутриклеточного транспорта и экспрессии.

Авторское право Американского химического общества, 2019 г. Б Схематическое изображение самосборки наночастицы ZIF-90 / белок и АТФ-запускаемое высвобождение белка из наночастицы ZIF-90 внутри клеток [29]. © Американское химическое общество, 2019 г.

А Схематическое изображение синтеза наноструктур pEGFP-C1 @ ZIF-8 и наноструктур pEGFP-C1 @ ZIF-8-полимеров с помощью методов биомиметической минерализации и соосаждения, соответственно, а также процесс их доставки и экспрессии в клетках [26].

Концентрация АТФ ниже 0,4 мМ во внеклеточном пространстве. Однако концентрация повышается в цитозоле или пораженных клетках (1–10 мМ) [28]. Таким образом, АТФ-чувствительная система доставки лекарств откроет новое окно для усовершенствованной доставки лекарств для нацеленной терапии болезни. На рисунке 1В показано, что Ян и др. сообщили, что АТФ-чувствительный цеолитный имидазольный каркас-90 (ZIF-90) является идеальным наноносителем для доставки цитозольного белка, который был просто получен путем смешивания Zn ²⁺ и имидазол-2-карбоксальдегид (2-ICA) в растворе белка [29]. На участках опухоли свежеприготовленные MOF ZIF-90 / белка будут постепенно разлагаться с высвобождением белка предварительной нагрузки из-за конкурентной координации между Zn ²⁺ и АТФ, который разбирает ZIF-90 и высвобождающий белок, может эффективно ингибировать рост раковых клеток. Таким образом, мы можем предположить, что ZIP-90 MOF могут инкапсулировать молекулярно-взвешенный белок независимо от молекулярной массы и размера белка. Сюда входят супероксиддисмутаза и бычий сывороточный альбумин с минимальным влиянием на функцию белка для терапии опухолей.

Из-за аномального TME эта АТФ-чувствительная система доставки белка, проиллюстрированная в этом разделе, не только расширяет химию MOF в биомедицинских приложениях, но также открывает новое окно для доставки белка и техники редактирования генома для нацеленной терапии болезни.

Легко реагирует

Фототермальная терапия как «зеленый» подход имеет минимальную токсичность для окружающих тканей, широко применяется в терапии опухолей [30, 31]. Высокие температуры могут вызвать серьезные необратимые повреждения тканей, если температура превышает 44 ° C. Этого достаточно, чтобы вызвать повреждение клеточной мембраны, дисфункцию митохондрий и нарушение синтеза РНК, чтобы вызвать гибель клеток [32]. В отличие от нормальных тканей, которые могут рассеивать тепло и поддерживать постоянную температуру посредством кровообращения посредством нейромодуляции, блокировка автономной регуляторной функции сделала опухолевые ткани резервуаром тепла. Это дает огромное преимущество для последующей фототермической терапии [33].

Основываясь на упомянутых выше достоинствах и плохой теплоотдаче, фототерапия может быть подходящей для лечения опухолей. Фотодинамическая терапия (ФДТ) - типичный подход к фототермической терапии, который состоит из трех основных элементов (облучение ближним инфракрасным светом, большое количество кислорода и фотосенсибилизаторы) [34]. Облучение ближним инфракрасным светом (NIR-свет) в качестве внешнего стимула демонстрирует высокий пространственный и временной контроль локального нагрева с минимальными побочными эффектами [35, 36]. PS использовали окружающий кислород для генерации ядовитых активных форм кислорода (ROS) для разрушения раковых клеток под действием лазерного излучения [37, 38]. Как показано на рис. 2A, Park et al. разработали порфириновый металлоорганический каркас на основе Zr (IV) (Zr-MOF), который может генерировать АФК в ближнем ИК-диапазоне [39]. При введении в организм Zr-MOF может накапливаться в опухолевых тканях за счет эффектов повышенной проницаемости и удерживания (EPR). Однако способность нацеливания была неудовлетворительной, что могло усилить ненужные побочные эффекты [40]. Таким образом, Zr-MOF был дополнительно модифицирован фолиевой кислотой, улучшая способность нацеливания Zr-MOF во время циркуляции крови и повышая эффективность PDT.

Авторское право Американского химического общества, 2018 г. Б Схема синтеза нанокомпозита NMOF – SNO и инициируемого светом выделения NO и PTT в ближнем инфракрасном диапазоне [42]. Авторское право Американского химического общества, 2018 г.

А Иллюстрация структуры PCN-224. 6-связный Zr ₆ кластер (Zr ₆ О ₄ (ОН) ₄ (H ₂ O) ₆ (ОН) ₆ (COO) ₆ ), тетратопный линкер (тетракис (4-карбоксифенил) порфирин (H ₂ TCPP)) и 3D нанопористый каркас PCN-224. (б) Кубическая единица PCN-224 и схематическая иллюстрация сферических наночастиц PCN-224 на основе построения кубических единиц, дающих различные размеры [39].

С помощью контрастных веществ это может обеспечить точную навигацию по терапии и определить подходящее терапевтическое время [41. Как показано на рис. 2B, Чжан и его сотрудники разработали Mn-порфириновые MOF посредством самосборки Mn-тетракис (4-карбоксифенил) порфирина и Zr ⁴⁺ ионы, которые придают Mn-порфирину MOF возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ) и фототермической конверсии без увеличения утомительного процесса синтеза [42]. Эти новые MOF могут в дальнейшем конъюгировать с нестабильным донором NO типа s-нитрозотиолом (SNO) [43]. Следовательно, эта платформа MOFs может обеспечить синергетическое лечение NO с помощью фототермических и магнитно-резонансных томографов. MOF-SNO могут эффективно накапливаться в областях опухоли посредством внутривенной инъекции и обеспечивать высокую способность к фототермическому преобразованию для PTT и контролировать высвобождение NO для синергетической терапии NO с меньшим фотоповреждением. Таким образом, тераностические агенты, интегрированные в MOF, представляют собой реальный подход для улучшения диагностики и обеспечения точной навигации по терапии и определения подходящего терапевтического времени.

Благодаря тому, что свободный порфирин имеет оптические свойства, когда порфирин интегрирован в MOF, полученные MOF порфирина имеют флюоресцентную визуализацию и PDT, что открывает новые возможности для тераностики опухолей следующего поколения.

H ₂ О ₂ Адаптивный

Высокий уровень H ₂ О ₂ гипоксия, низкое значение pH и высокая концентрация глутатиона (GSH) являются общими чертами микроокружения опухоли (TME) [44,45,46]. Следовательно, улучшение или изменение уникального TME может подавлять рост опухоли и усиливать терапевтические эффекты [47, 48]. Во многих литературных источниках сообщается, что MnO ₂ обладает наноферментной активностью, может разлагаться на Mn ²⁺ и высвободить количество O ₂ при обстоятельствах H ₂ О ₂ , которые могут увеличивать концентрацию кислорода внутри солидных опухолей и генерировать большое количество активных форм кислорода (АФК) под действием лазерного излучения [49, 50]. АФК, как внутриклеточный химический субстрат, могут модулировать клеточный сигнал и играть важную роль в клеточном цикле [51]. Важно отметить, что раковые клетки более чувствительны к высоким уровням АФК и подвержены апоптозу [52]. Как показано на рис. 3, Sun et al. сконструированный бычий сывороточный альбумин-MnO ₂ / хлорин е6 @ ZIF-8 (BSA-MnO ₂ / Ce6 @ ZIF-8) наносистема показывает pH / H ₂ О ₂ управляемость за O ₂ производственные мощности, которые обеспечили безопасный и эффективный прогресс в проведении ФДТ терапии [53]. Загрузка фотосенсибилизатора хлорина e6 (Ce6) в ZIF-8 может решить проблему низкой растворимости в водной среде и генерировать ROS, чтобы вызвать апоптоз и некротизацию раковых клеток под воздействием лазерного излучения с длиной волны 650 нм. Бычий сывороточный альбумин (BSA) -MnO ₂ декорированный в поверхность Ce6 @ ZIF-8, полученный BSA-MnO ₂ / Ce6 @ ZIF-8 обладает превосходной диспергируемостью, низкой токсичностью, достаточной способностью генерировать кислород и минимальными побочными эффектами in vitro / in vivo. Этот хорошо приготовленный BSA-MnO ₂ Наносистема / Ce6 @ ZIF-8 обладает pH / H ₂ О ₂ -чувствительна и следует ФДТ под контролем МРТ, что имеет огромный потенциал для более точной диагностики и улучшения противоопухолевого эффекта.

Авторское право Американского химического общества, 2019 г.

Схематическое изображение образования BSA-MnO ₂ / Ce6 @ ZIF-8 Наноплатформа и схематическая иллюстрация, демонстрирующая чувствительность TME и генерацию ROS-излучения лазером NIR 650 нм для фотодинамического лечения рака под контролем МРТ [53].

Адаптивный GSH

ФДТ имеет явное преимущество в терапии опухолей; высокая концентрация глутатиона (GSH) в раковых клетках (2–10 мМ) не только препятствует ФДТ, лучевой и химиотерапии, но также служит антиоксидантом для удаления клеточных АФК и серьезно затрудняет применение ФДТ [54, 55]. В частности, сообщалось, что чрезмерное количество АФК может вызывать воспаление опухолевых тканей и серьезную фототоксичность для нормальных тканей [56, 57]. Таким образом, крайне необходимо разработать интеллектуальную систему MOF, которая могла бы одновременно обеспечивать опосредованную PS генерацию АФК и снижать негативное влияние внутриклеточного GSH на цитотоксичность АФК в областях опухоли.

Чтобы соответствовать этим требованиям, Wan et al. предоставили GSH-разблокированную наносистему Mn (III) -sealed MOFs, чтобы подвергнуться восстановительному распаду под действием GSH высокого уровня в участках опухоли. Это может контролировать истощение GSH, и генерация ROS демонстрирует полное подавление опухоли за счет улучшения терапевтических эффектов PDT (показан рис. 4A) [58]. Однако главная проблема MOF в медицинских приложениях - их неблагоприятная биосовместимость и короткий период полувыведения из крови. Таким образом, многие стратегии оптимизации применения MOF in vivo привлекли значительное внимание [59]. Вдохновленный циркулирующими кровяными клетками, биомиметическая маскировка с плазматической мембраной является мощным подходом для координации судьбы неорганических наноматериалов in vivo [60,61,62]. Как показано на рис. 4B, Мин и его коллеги проиллюстрировали многофункциональные биомиметические наночастицы MOFs с камуфляжем 4T1 клеточной мембраны рака молочной железы для синергической противоопухолевой терапии PDT и антиангиогенеза [55]. Такой дизайн может сохранить поверхностные белки, унаследованные от донорских клеток, и наделить клетки 4T1 декорированными MnO ₂ покрытые порфириновым Zr-MOF, нагруженные MOF рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (aMMTm), дополнительная биологическая функция, позволяющая избежать распознавания макрофагами и нацеливаться на опухолевую ткань посредством гомотипической аффинности in vivo. Что еще более важно, MnO ₂ нанесены на поверхность MOF для нейтрализации высоких внутриопухолевых уровней GSH и H ₂ О ₂ для улучшения уникального микроокружения опухоли, что может улучшить результаты ФДТ. Когда MnO ₂ оболочка постепенно деградировала, выпущенный Mn ²⁺ может действовать как контрастный агент для МРТ, а апатиниб нейтрализует реваскуляризацию, вызванную PDT, и предотвращает прогрессирование опухоли. Мы считаем, что эта многофункциональная система доставки лекарств обладает огромными потенциальными возможностями в механизированной настройке противоопухолевой терапии.

Авторское право Американского химического общества, 2019 г. Б Схематическое изображение препарата aMMTm и предлагаемой комбинированной терапии ФДТ и антиангиогенеза [55]. Авторское право 2019 WILEY – VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Вайнхайм

Схематическая иллюстрация эндоцитозной Mn (III) наносистемы MOF для МРТ и ФДТ под контролем OI путем контролируемой генерации ROS и истощения GSH после разблокировки сверхэкспрессией GSH в опухолевых клетках [58].

Созданная биомиметическая наносистема для синергетической терапии опухолей под двойным визуализационным контролем представляла собой простую тераностическую систему, которая открыла новые возможности для диагностики и лечения опухолей.

Сероводород (H ₂ S) Адаптивный

Эндогенный сероводород (H ₂ S), как третий газотрансмиттер, образуется из ферментной системы цистатионин-β-синтазы в процессе катализа [63, 64]. MOF на основе Cu обладают сильной связывающей способностью Cu ²⁺ с S ²⁻ , и присущей им активности Cu ²⁺ обладают более высокой каталитической активностью в кислоте [65]. В последние годы Cu-MOF использовались для обнаружения токсичного H ₂ Газ S в сыворотке или растворе [66]. Таким образом, H ₂ S можно распознать как специфический «целевой сигнал» для диагностики и лечения опухолей яичников и толстой кишки [67]. Как показано на рис. 5, Ли и его сотрудники предоставили эндогенный H ₂ S-активированный Cu-MOF находится в состоянии «ВЫКЛЮЧЕНО» и нет явной адсорбции в ближней инфракрасной области. Однако, когда Cu-MOF проникает в опухолевые ткани толстой кишки, где H ₂ S был сверхэкспрессирован, Cu-MOF могут перейти в состояние «ВКЛ», реагируя высокими уровнями H ₂ Концентрация S для образования фотоактивного сульфида меди с более сильным поглощением в ближнем ИК-диапазоне, что способствует фототермической терапии (ФТТ) [68]. Cu-MOF имеет активность, имитирующую пероксидазу, и реагирует со сверхэкспрессированным H ₂ О ₂ продуцировать токсичный гидроксильный радикал для гемодинамической терапии после эндоцитоза раковыми клетками [69]. Таким образом, H ₂ Стратегия «включения» S-триггера демонстрирует отличные противоопухолевые результаты и позволяет избежать ненужных побочных эффектов при терапии опухолей. Это H ₂ S-триггерный наноноситель может значительно ингибировать клетки рака толстой кишки, выращенные in vivo, и эти терапевтические агенты, активируемые биомаркерами, демонстрируют огромный потенциал для диагностики и лечения опухолей.

Авторское право Американского химического общества, 2020 г.

Схематическое изображение H ₂ S-триггерное превращение нефотоактивного нанофермента Cu-MOFs в фототермический агент, активируемый в ближнем ИК-диапазоне, посредством реакции сульфифидирования in situ и ее дальнейшей синергической фототермической и хемодинамической терапии рака толстой кишки [68].

Перспективы

MOF как системы доставки лекарств для терапии опухолей демонстрируют беспрецедентные преимущества благодаря своим внутренним характеристикам, включая структурную устойчивость, высокую пористость, многофункциональность и биосовместимость. Хотя MOF добились впечатляющего прогресса в биомедицинской области, необходимо решить несколько ключевых проблем, прежде чем MOF можно будет допустить на стадии клинической трансляции. К ним относятся комплексный синтез, раннее очищение иммунной системой организма, системная токсичность, неудовлетворительная фармакокинетика и биораспределение, накопление не по назначению и способность к несвоевременному высвобождению лекарства.

Чтобы решить эти многоуровневые проблемы, биомиметическая маскировка с помощью плазматической мембраны является мощной стратегией для настройки судьбы MOF in vivo. Для маскировки MOF широко применялись все виды клеточных мембран. Этот биомиметический подход может создавать MOF с биоинтерфейсом клеточных мембран, которые могут удерживать поверхностные белки, унаследованные от донорской клетки, уменьшать их выведение из иммунной системы организма, чтобы продлить их период полужизни в крови и увеличивать MOF, накапливаемые в крови. опухолевые ткани за счет проницаемости и удерживающих эффектов. Основываясь на этих достоинствах, клеточные мембраны и MOF объединили биомиметические платформы, чтобы максимально использовать терапевтические агенты для опухолевых тканей и эффективно проводить терапию опухолей.

В частности, искаженные раковые кровеносные сосуды и быстрое размножение раковых клеток могут вызвать низкую концентрацию кислорода и закисление в микроокружении опухоли (TME). Гипоксия, низкий pH и высокая концентрация GSH - общие черты ТЕА, которые способствуют метастазированию рака и ангиогенезу, приводят к терапевтической резистентности и ухудшают результаты терапии. Разработка чувствительных к окружающей среде и интеллектуальных MOF, запускаемых микросредой опухоли, является возможным подходом для существенного повышения точности диагностики и уменьшения ненужных побочных эффектов при терапии опухолей.

Заключение

В этой статье мы обобщили различные типы MOF на основе их уникальных механизмов и структур. Сложный дизайн, высокие эксплуатационные расходы и длительные этапы подготовки - все это препятствия, с которыми MOF сталкиваются при реальном применении в клинической сфере. В конечном счете, нацеленность на доставку, токсичность от низкой до нулевой и выдающиеся терапевтические эффекты являются критическими факторами для успешного внедрения MOF в клиническое применение.

Доступность данных и материалов

Не применимо.