Клеточные системы доставки лекарств для передовых методов лечения рака

Аннотация

Использование клеток как носителей для инкапсуляции химиотерапевтических агентов возникло как перспективная стратегия в онкологии. За счет снижения системной токсичности, улучшения таргетинга опухоли и усиления проникновения лекарства, клеточные системы доставки предлагают значительный клинический потенциал. Недавние достижения продемонстрировали, что лекарства, инкапсулированные в эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, иммунные клетки и даже раковые клетки, могут превосходить свободные химиотерапевтики. Более того, мультифункциональные платформы теперь позволяют одновременную доставку химиотерапевтиков, фотосенсибилизаторов и фототермических агентов, обеспечивая синергетическое лечение лекарственно-резистентных и метастатических раков. Тем не менее, большинство исследований остаются доклиническими; ключевые вызовы — такие как долгосрочное сохранение лекарственно-нагруженных клеток, безопасные протоколы инфузии и иммунная совместимость — должны быть решены перед клинической трансляцией.

Введение

Рак остается одной из самых грозных болезней во всем мире. Конвенциональная химиотерапия, хотя и эффективна, затруднена системной токсичностью и возникновением лекарственной резистентности. В последние годы исследователи обратились к клеточным и наночастичным (НЧ) инкапсуляционным стратегиям для смягчения этих недостатков. Прямая внутривенная инъекция химиотерапевтиков часто дает тяжелые побочные эффекты, ограниченное проникновение в опухоль и плохую водную растворимость. Клеточная загрузка лекарств — особенно через гипотоническое набухание — предлагает перспективное решение, хотя может компрометировать мембранную целостность. Гибридные системы, комбинирующие НЧ с клеточными мембранами, стали горячей исследовательской областью, улучшая биосовместимость, таргетинг опухоли и время циркуляции. Поверхностная модификация носительских клеток для улучшения гоминга в опухоль стала ключевым фокусом, позволяя более высокие внутриопухолевые концентрации лекарств и улучшенные терапевтические исходы. Этот обзор охватывает недавние разработки в инкапсуляции лекарств и НЧ в эритроциты, тромбоциты, иммунные клетки, раковые клетки и стволовые клетки (Таблица 1).

Эритроциты

Эритроциты привлекательны как носители благодаря врожденной биосовместимости, долгой жизни и изобилию. Ранние подходы загружали лекарства прямо в красные кровяные тельца; последующая работа включила функциональные НЧ, позволяя переход от простой химиотерапии к таргетированной терапии, иммунотерапии и фототермической терапии (PTT). Эритроцитарные мембраны могут фузионировать с НЧ несколькими методами — липидная вставка, биотин-авидин мосты, EDC/NHS связывание, антиген/лиганд-рецептор конъюгация и пассивная адсорбция (Рис. 1). Гибридные мембраны, комбинирующие эритроцитарные и раковые клеточные мембраны, продемонстрировали иммунное маскирование и опухоль-таргетинговые способности. Регулируя время кровообращения и взаимодействия с микросредой опухоли, магнитофлуоресцентный наноносчик, окутанный эритроцитарной мембраной, достиг 92-часового полувыраживания циркуляции и высокого завата в опухоль в муриновых моделях. Таргетинг спленических антиген-презентирующих клеток старыми эритроцитами в комбинации с PD-L1 блокадой ингибировал рост опухоли и метастазирование in vivo. Для PTT прусский синий (PB) НЧ предлагают сильную фототермическую конверсию и магнитные свойства, но страдают от быстрой очистки; эритроцитарное покрытие продлевает циркуляцию и опухолевую аккумуляцию. Миметические везикулы, производные от красных кровяных телец, спроектированные через фрактурирование и самосборку, позволяют точный контроль размера и использовались для ко-доставки siRNA P-гликопротеина и доксорубицина к мультирезистентным опухолям, демонстрируя синергетические антиопухолевые эффекты. Размер и поверхностное экспозирование фосфатидилсерина критически влияют на фармакокинетику эритроцитарных носителей; микронразмерные носители демонстрируют более длительные полувыраживания, чем наноразмерные, и повторная дозировка дополнительно продлевает циркуляцию. Эти инсайты подчеркивают необходимость детальных механистических исследований для оптимизации эритроцитарных платформ для клинического использования.

Тромбоциты

Тромбоциты, ануклеарные кровяные тельца с 8–10-дневной жизнью, представляют привлекательный баланс между продленным кровообращением и сниженной неспецифической аккумуляцией по сравнению с эритроцитами. CD47 «не ешь меня» сигнал на тромбоцитах смягчает макрофагную фагоцитоз, улучшая опухолевую retentию. Тромбоциты также способствуют опухолевой ангиогенезу и метастазированию через VEGF, MMPs, EGF и PDGF, стимулируя MAPK и AKT пути. Эти свойства делают тромбоцит-производные носители подходящими для таргетинга опухолевой сосудистой системы и циркулирующих опухолевых клеток (CTC). Тромбоцитарные мембраны обычно готовят ультразвуком или циклом заморозки-разморозки. Hu et al. продемонстрировали, что тромбоциты могут инкапсулировать НЧ, достигая превосходного таргетинга опухоли и терапевтической эффективности относительно свободных лекарств. Liu et al. разработали pH-отзывчивый тромбоцит-липид гибридный носитель, удлинивший плазменное полувыраживание и усиливший доксорубицин аккумуляцию в опухоли, превосходя конвенциональные pH-чувствительные липосомы (Рис. 2). Недавняя работа комбинирует тромбоцитарные мембраны с фототермическими агентами и иммунотерапевтиками; после термической абляции воспаленная микросреда опухоли рекрутирует лекарственно-нагруженные тромбоциты, усиливая иммунную активацию и снижая остаточную опухолевую нагрузку. Совокупно, тромбоцит-базированные DDS держат значительную перспективу для мультимодальной раковой терапии.

Иммунологические клетки

Иммунные клетки естественно гомят к очагам воспаления и опухолевой ткани, предлагая врожденное таргетинговое преимущество. Макрофаги, моноциты, цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), лейкоциты, нейтрофилы, натуральные киллеры (NK) и другие лейкоциты изучались как лекарственные носители. Макрофаг-производные наноносчики улучшают опухолевую проницаемость и могут комбинироваться с фототермическими агентами для потенцирования антиопухолевой активности. CTL, с их продленным кровообращением и высокой экспрессией адгезивных молекул, могут быть инженерированы для доставки терапевтических НЧ прямо в опухолевые сайты. Лейкоциты, составляющие 4–10×10⁹ клеток/л в здоровых взрослых, демонстрируют надежную миграцию к воспаленным сосудам. DOX-загруженные лейкоциты продемонстрировали превосходное подавление опухоли и удлинение выживания в моделях рака груди и меланомы. Нейтрофилы, самый обширный лейкоцитарный тип, быстро аккумулируются в воспалительных фокусах и могут служить доставкой cRGD липосом через гематоэнцефалический барьер в моделях церебральной ишемии. NK-клеточные мембраны, богатые рецепторами к опухолевым антигенам, позволяют таргетированную доставку фото динамических агентов, производя сильную антиопухолевую иммунность и ингибируя дальние метастазы. Эти исследования подчеркивают универсальность иммунно-клеточных DDS в доставке химиотерапевтиков, иммуномодуляторов и фототерапий.

Раковые клетки

Раковые клетки экспрессируют гомотипические адгезивные молекулы — такие как E-кадгерин, N-кадгерин и галектин-3 — которые облегчают клеточную агрегацию и прогрессию опухоли. Используя эти молекулы, исследователи покрывали наночастицы раковыми клеточными мембранами для достижения гомологового таргетинга. Chen et al. создали индиоцианин-грун (ICG)-загруженные полимерные ядра, окутанные MCF-7 клеточными мембранами, достигая глубокого проникновения в опухоль и дуально-модального изображения для фототермической терапии in vivo (Рис. 4). Таргетинг митохондрий — критического регулятора апоптоза и мультидруг резистентности — также возник как стратегия. Металл-оксидные НЧ (напр., Zn-допированные CuO) ко-загруженные доксetakселом и лонидамином демонстрируют сильное митохондриальное таргетинг и мощную антиопухолевую эффективность. Эти подходы демонстрируют потенциал раковых клеточных мембран-базированных носителей для точной, мультимодальной раковой терапии.

Стволовые клетки

Месенхимальные стволовые клетки (MSC) рекрутируются опухолевыми хемокинами для поддержки роста и метастазирования опухоли. MSC обладают самовоспроизводством, мультилайнейной дифференциацией и иммуномодуляторными способностями. Их естественная тропичность к поврежденным или воспаленным тканям делает их привлекательными лекарственными носителями. MSC из пуповинной крови показывали ингибирование панкреатического рака в муриновых моделях. Генетически инженерированные MSC могут экспандироваться in vitro и служить векторами для вирусной генной доставки. Недавняя работа использовала MSC как «Троянских коней» для фото динамической терапии: хлорин e6-связанные полудопаминовые НЧ загружали в MSC, которые трафиковали к опухолям и высвобождали фотосенсибилизатор через эндоцитоз-экзоцитоз-эндоцитоз цикл, достигая 60% высвобождения за 72 ч и значительного подавления опухоли в моделях остеосаркомы и меланомы. Эти находки подчеркивают потенциал MSC преодолевать лекарственную резистентность и доставлять терапевтики в иначе недоступные опухолевые сайты.

Развитие

Клеточные системы доставки лекарств сохраняют поверхностные белки, сохраняющие родные биологические функции, улучшая биосовместимость, иммунный уход и таргетированную аккумуляцию, смягчая формирование белкового короны. Наночастицы, обычно ~100 нм в диаметре, легко очищаются ретикулоэндотелиальной системой; покрытие их клеточными мембранами снижает макрофажную активацию и продлевает циркуляцию. Включение флуоресцентных красителей вроде ICG облегчает real-time визуализацию биодистрибуции и терапевтической эффективности, связывая диагностику и терапию. Несмотря на эти преимущества, большинство клеточных DDS остаются в доклинических исследованиях. Критические пробелы включают потенциальную иммуногенность модифицированных мембран, тайминг и контроль высвобождения лекарства, и судьбу биодеградируемых НЧ в человеческом теле. Решение этих вопросов будет существенным для трансляции клеточных платформ в клиническую практику.

Заключения

По сравнению с конвенциональной химиотерапией, клеточные системы доставки лекарств улучшают биосовместимость, иммунный уход, время циркуляции и точность таргетинга. Инкапсуляция химиотерапевтиков, фотосенсибилизаторов и других агентов в эритроциты, тромбоциты, лейкоциты или раковые клетки позволяет синергетические мультимодальные стратегии лечения. Текущие исследования преимущественно фокусируются на комбинации кровяных клеточных мембран с наночастицами, используя эффект усиленной проницаемости и удержания, высокую загрузку лекарства и врожденные таргетинговые свойства обеих платформ для продвижения раковой терапии.

Доступность данных и материалов

Не применимо.

Аббревиатуры

NPs:

Наночастицы

PTT:

Фототермическая терапия

MMFn:

Магнитофлуоресцентный наноносчик

PD-L1:

Программированный лиганд смерти-1

APCs:

Антиген-презентирующие клетки

PB:

Прусский синий

DDS:

Система доставки лекарств

EV:

Внеклеточные везикулы

MVs:

Миметические везикулы

P-gp:

P-гликопротеин

DOX:

Доксорубицин

P-MPs:

Тромбоцит-производные микропартикулы

VEGF:

Сосудистый эндотелиальный фактор роста

MMP:

Матрикс металлопротеиназа

EGF:

Эпидермальный фактор роста

PDGF:

Тромбоцит-производный фактор роста

CTCs:

Циркулирующие опухолевые клетки

CTLs:

Цитотоксические Т-лимфоциты

TEM:

Микросреда опухоли

NK:

Натуральные киллеры

MDR:

Мультидруг резистентность

TPP-ZC-IR-PNPs:

Zn-допированные CuO НЧ

cl-M/DL:

Ко-загруженные доксetakселом и лонидамином

MSCs:

Месенхимальные стволовые клетки

Ce6:

Хлорин e6

PDA:

Полудопамин

ICG:

Индиоцианин-грун

EPR:

Эффект усиленной проницаемости и удержания