Липосомальная наномедицина для таргетной доставки антираковых препаратов: повышение эффективности и безопасности

Аннотация

Возрастающая распространенность рака, заболевания, при котором быстрый и неконтролируемый рост клеток вызывает осложнения и дисфункцию тканей, является одной из серьезных и тревожных проблем ученых и врачей. В настоящее время диагностика рака и, особенно, его эффективное лечение считаются одной из крупнейших проблем здравоохранения и медицины последнего столетия. Несмотря на значительные достижения в открытии и доставке препаратов, их многочисленные побочные эффекты и неадекватная специфичность и чувствительность, которые обычно вызывают повреждение здоровых тканей и органов, были большими барьерами в их применении. Ограничение по длительности и количеству введения этих терапевтических агентов также является проблемой. С другой стороны, случаи опухолевых клеток, устойчивых к типичным методам лечения рака, таким как химиотерапия и лучевая терапия, подчеркивают острую необходимость инноваций, улучшений и развития свойств антиопухолевых препаратов. Липосомы были предложены как подходящие кандидаты для доставки препаратов и лечения рака в наномедицине благодаря своей способности запасать препараты с разными физическими и химическими характеристиками. Кроме того, высокая гибкость и потенциал структуры липосом для химической модификации путем конъюгирования различных полимеров, лигандов и молекул является существенным преимуществом липосом не только для улучшения их фармакологических достоинств, но и для повышения эффективности антираковых препаратов. Липосомы могут повысить чувствительность, специфичность и длительность действия этих антималигнантных агентов в организме и обеспечивают замечательные преимущества для применения в наномедицинах. Мы обзор открытия и развития липосом, фокусируясь на их клинических применениях для лечения разнообразных видов рака и заболеваний. Как свойства липосомальных препаратов могут быть улучшены, а также их возможности и вызовы для раковой терапии также рассматривались и обсуждались.

Графическая аннотация

Введение

Рак, заболевание, при котором здоровые клетки организма выходят из нормального состояния и делятся неконтролируемо, признается большой медицинской проблемой текущего столетия. Это осложнение вызвано накоплением экологических канцерогенов или генетических мутаций [1] и признается большой медицинской проблемой текущего столетия. Миллионы людей умирают каждый год от рака, а количество новых пациентов и уровень смертности непрерывно растут [2]. Согласно отчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рак был второй по частоте причиной смертности в 2018 году, и оценка показывала, что около 9,6 миллионов людей умерли от различных видов рака в тот год. В 2018 году 1 из 6 смертей примерно вызывалось раком. Около 70% смертей от рака происходят в развивающихся и странах с низким доходом. Однако распространенность и уровень смертности от рака в развитых странах также должны учитываться [3].

Химиотерапия антиопухолевыми агентами известна как важное лечение рака [4]. Химиотерапия свободными препаратами ограничена из-за отсутствия 적절한 чувствительности и специфичности. В результате это ограничение препятствовало точному лечению из-за побочных эффектов и препятствовало достаточному проявлению антиопухолевого эффекта [5]. Химоиммунотерапия, сопутствующее-комбинированное лечение, также предлагалась как эффективный и перспективный метод раковой терапии, явно лечащий опухолевые клетки, устойчивые к конвенциональным медикаментам. В последние годы различные конвенциональные и передовые методы лечения были открыты и применены для лечения рака. В качестве примера, для снижения побочных эффектов конвенциональных антираковых препаратов, в частности химиотерапевтических агентов, применялись различные наномедицины [6], включая вирусные наночастицы (VNPs) [7, 8], квантовые точки [9], полимерные наноматериалы [10] и липосомы [11].

Среди различных наномедицин липосомы как сферические наночастицы (НЧ) имеют особую структуру. Наличие двух водных и органических фаз в составе липосом позволяет инкапсулировать оба вида гидрофильных и гидрофобных агентов и создает замечательное преимущество липосом над многими нанопереносчиками. Один из способов улучшить специфичность, биодоступность и биосовместимость свойств антиопухолевых препаратов — инкапсулировать их в различные виды липосом [5]. За последние два десятилетия значительные усилия были предприняты для использования липосом в терапевтических целях. Некоторые из этих препаратов, такие как DaunoXome® и Caelyx®, были одобрены для общего и клинического применения, в то время как другие находятся на финальных стадиях производства и одобрения [12].

Обычно существуют различные виды терапевтических липосом, таких как иммунолипосомы и pH-чувствительные липосомы. Иммунолипосомы — большая группа наномедицинских устройств, также известных как таргетные системы доставки препаратов (DDS), которые показали значительные антималигнантные эффекты в исследованиях [13]. pH-чувствительные липосомы также известны как группа полиморфных липосом, в которых структура и составные молекулы изменяются при изменении pH, приводя к высвобождению их лекарственного содержимого [14]. Более того, липосомы, как и другие наномедицины, имеют потенциал для использования в тканевом ремонте и регенерации, визуализации и диагностике, помимо систем доставки препаратов. Использование липосом в различных аспектах упрощает идентификацию, управление и лечение заболеваний и рака [15].

В данной статье представлено резюме выводов об открытии и структуре липосом, различных свойствах липосом и липосомальных препаратах для лечения рака на рынке и их развитии. В конечном счете, отчет о возможностях и проблемах использования липосомальных наномедицин будет сделан, что может быть выделено как критические вопросы, на которые следует обратить внимание в будущих научных исследованиях, ведущих к устранению ограничений и укреплению положительных сторон.

Основной текст

Научная история липосом: открытие и определение

Потребовалось около 1950 лет от ранних исследований структуры и поведения малых липидных частиц в водной среде до первого одобренного US FDA липидного нанопереносчика препаратов. Процесс изучения поведения липидов и жировых частиц в воде начался с первых наблюдений Плиния Старшего почти 2000 лет назад [16]. В конце семнадцатого века открытие клетки Антони ван Левенгуком подняло много вопросов о структуре клеток [17]. Затем Гортер и Грендель обнаружили наличие фосфолипидных бислоев в клеточных мембранах [18]. Впоследствии Сингер и Николсон описали мозаичную модель бислоя для объяснения поведения фосфолипидов клеточной мембраны [19]. Эти научные наблюдения и гипотезы привлекли внимание других ученых к жировым наночастицам. В 1960-х годах Алек Д. Бангем, изучавший влияние липидов, особенно фосфолипидов, на процесс свертывания крови в Институте Бабрахем [20, 21], случайно наблюдал первые липосомы и был удивлен видеть спонтанно формирующиеся сферические частицы в воде [22]. После этого جيرald Вайсман, посетитель лаборатории Алекса Бангема, знавший результаты исследований Бангема, назвал смектический мезофаз, наблюдаемый Алексом, «липосомами» вместо «бангхосом» и получил Нобелевскую премию [22]. Научная история открытия липосом суммирована на рис. 1.

Какие структуры известны как липосомальные наночастицы в настоящее время?

Существует интенсивное усилие по определению липосомальных НЧ и разумному открытию их свойств. В настоящее время липосомы определяются как спонтанно формирующиеся сферические фрагменты, состоящие из липидного бислоя мембраны и гидрофильного ядра.

Липосомы варьируются в размере от около 10 нм до 2500 нм (или 2,5 мкм) [15]. Однако большинство липосом, вводимых для доставки препаратов, обычно имеют размер около 50–450 нм. определенно, липосомы с гораздо большими размерами также могут использоваться для медицинских применений [27]. Кроме того, липосомы в основном состоят из фосфолипидов. Фосфолипиды — это тип липидов, которые интересно похожи на триглицериды. В структуре фосфолипидов есть гидрофильный полюс и две гидрофобные цепи. Таким образом, фосфолипиды считаются амфифильными молекулами.

Мембрана липосомы из фосфолипидов в основном включает фосфатидилхолин (PC), сфингомиелин (SM), фосфатидилсерин (PS) и фосфатидилэтаноламин (PE), которые амфифильны и имеют сильную склонность формировать специфические структуры в воде [28]. Физическая причина этого явления — совместное присутствие гидрофильной головы (фосфатной молекулы) и двух гидрофобных хвостов (жирных кислот) в фосфолипидах. Фосфатная группа взаимодействует с полярными молекулами H₂O, в то время как гидрофобные хвосты уходят от водных молекул и взаимодействуют друг с другом [29]. В этом случае неполярные цепи располагаются напротив друг друга и формируют бислой, создавая липофильное пространство между ними. Соответственно, эта липофильная структура части липосом может применяться для хранения гидрофобных агентов и материалов. Более того, гидрофильная часть фосфолипида затем направлена к водным молекулам через молекулярные силы, такие как водородные связи, силы Ван-дер-Ваальса и т.д., возникающие между ними. Это приводит к формированию гидрофильной области внутри липосом. Структура лецитиновой молекулы как природного фосфолипида, обильного в яичном желтке и способного формировать липосомы в воде, и различные области липосом показаны на рис. 2.

Также сферическая структура липосом после растворения в воде, в зависимости от типа молекул, температуры водной среды, молярной концентрации и присутствия других веществ, таких как ионы, определяет их окончательную форму [30]. Преобладающие физические и химические атрибуты липосомы — это чистые свойства ее составляющих липидов, особенно фосфолипидов и других молекул, из которых она состоит. Эти свойства включают проницаемость, плотность поверхностного заряда и общий размер [31].

Различная классификация типов липосом

С момента открытия эти структуры всегда использовались как важная часть биологических, биофизических, биохимических или фармацевтических исследований.

Сегодня липосомы могут быть классифицированы на основе их размера, количества фосфолипидных бислоев, процедуры синтеза и механизма приготовления. По размеру липосомы делятся на три группы: малые, средние и большие. Учитывая количество мембранных слоев, они могут быть униламеллярными везикулами (ULV), олиголамеллярными везикулами (OLV) и мультиламеллярными везикулами (MLV). В этом отношении ULV — это липосомы, состоящие из одного фосфолипидного бислоя размером около 50–250 нм, в то время как MLV намного больше, около 0,5–1,5 мкм, и включают несколько фосфолипидных бислоев мембран [32]. Различные методы синтеза создают границы между этими двумя группами. С точки зрения применения, ULV также имеют большую гидрофильную среду внутри, что делает их подходящими для инкапсуляции гидрофильных препаратов. Малые униламеллярные везикулы (SUV), как ULV, состоят из одного фосфолипидного бислоя, но по размеру они менее 100 нм [33, 34]. С морфологической точки зрения, OLV — это липосомы, состоящие из двух до пяти везикул, которые могут иметь идентичные или разные размеры. В структуре OLV все везикулы заключены в один большой фосфолипидный бислой без вложенности друг в друга. OLV обычно около 0,1–1 мкм [33-35]. В отличие от ULV, MLV не идеальны для доставки гидрофильных веществ. MLV в основном используются для доставки гидрофобных агентов [36]. Различные типы липосом иллюстрированы на рис. 3.

Методы приготовления липосом и развитие их новых поколений

В отличие от золотых наночастиц как твердых НЧ, липосомы — мягкие НЧ [37] и могут быть синтезированы различными методами. Например, MLV и ULV имеют отличные механизмы приготовления. В большинстве этих методов определенный растворитель (такой как хлороформ или метанол и т.д.) используется для растворения липидов, предназначенных для формирования липосомальных мембран (с желаемым молярным соотношением) в колбо с круглым дном (RBF). Например, ручное встряхивание — первичная процедура для синтеза MLV [38]. Во время этой процедуры, также известной как гидратация липидной пленки, липиды добавляются в органический растворитель. Затем растворитель испаряется вращательным устройством, и твердый продукт лиофилизируется. В конечном счете липосомы синтезируются следуя методам гидратации и экструзии [39]. Другие методы синтеза липосом включают соникацию, обратную фазовую эвапорацию, французскую прессовую ячейку, сублимационную сушку и мембранную экструзию [38, 40].

Кроме того, липосомы также могут быть упорядочены в различные категории на основе их открытия и развития во времени. Первого поколения липосомы обычно называют конвенциональными или классическими липосомами. Проблемы, наблюдаемые при использовании конвенциональных липосом как терапевтических НЧ, были быстро идентифицированы in vivo. Одной из ранних изученных проблем было ограничение инкапсуляции препаратов в липосомы. Другими словами, многие препараты не способны храниться внутри липосом первого поколения [41]. Наряду с большим желанием изучить структуру и свойства липосом, такие как стабильность, терапевтическая эффективность и возможность клинических применений, эти вызовы привели к развитию липосом второго поколения путем изменения составляющих липидов, поверхностного заряда, чистого веса и общего объема [42]. Точнее, липосомы второго поколения в основном синтезируются путем добавления некоторых гидрофильных полимеров к конвенциональным липосомам для улучшения их срока службы в биологических жидкостях, чтобы сделать их подходящими кандидатами для систем доставки препаратов. Этот вид липосом можно разделить на две группы: неспецифические долгоциркулирующие липосомы или лиганд-таргетные долгоциркулирующие липосомы [43].

Археосомы, как новое поколение липосом, состоят из археальных мембранных липидов и синтетических фосфолипидных аналогов. В последнее десятилетие были предприняты обширные и значительные усилия для исследования потенциала археосом для применения в доставке препаратов и вакцин. Структурные ядра археальных липидов — это диэфирные или тетраэфирные молекулы с насыщенными фитаниловыми цепями, содержащими около 20–40 атомов углерода. Эти углеродные цепи присоединяются к эфирным связям sn-2,3 углеродов основы глицерола, найденной в архэоле или кальдархеоле. Как упоминалось выше, эти частицы также могут быть огромно использованы в доставке препаратов для неопластических осложнений, аллергий и инфекций, а также вакцинации [44].

Оценка биоматериальных характеристик и физико-химических свойств липосом

Как упоминалось ранее, несмотря на широкое распространение достижений в медицинских науках, лечение некоторых заболеваний, особенно рака, все еще сталкивается с серьезными вызовами из-за неэффективных терапевтических агентов и методов. Корректировка вводимой дозы препарата для воздействия на опухоли — напряженная проблема из-за узкого терапевтического окна антираковых агентов. Другими словами, малое расстояние между терапевтической и токсичной дозой, а также неадекватная чувствительность и специфичность создали большой спрос на передовые терапевтические процедуры [42].

Кроме того, использование наноматериалов для доставки препаратов в ткани привлекло внимание недавно. Биосовместимость и биодеградабельность — две существенные особенности из биоматериальных характеристик для пригодности наноматериалов в системах доставки. Биосовместимость требуется для предотвращения повреждения терапевтическими НЧ тканей и систем организма, а биодеградабельность срочна для распада НЧ в нетоксичные соединения и их простого удаления из органов [15]. После обнаружения липосом ученые начали применять их как наноматериалы для доставки препаратов. Как упоминалось, липосомы имеют две необходимые биоматериальные свойства для терапевтических целей: биосовместимость и биодеградабельность [36]. Также липосомальные НЧ имеют другие характеристики, делающие их подходящими для этой цели. Например, благодаря специфической структуре липосом, обе группы гидрофильных (водорастворимых) и гидрофобных (липидорастворимых) препаратов могут быть инкапсулированы в них. Кроме того, наличие фосфолипидного бислойной мембраны в липосомах защищает агенты, хранящиеся в липосомах, от различных явлений и повреждений, таких как ферментативная деградация, биологическая инактивация иммунологическими структурами и химические изменения in vivo. Эта точка имеет два значительных преимущества: во-первых, структура молекул, инкапсулированных в липосому, сохраняется до достижения целевой ткани, и никакие модификации не вносятся в нее, и во-вторых, другие здоровые и нецелевые ткани защищены от воздействия препарата благодаря липосомальной мембране и не могут быть поражены этими агентами [42]. Липосомы также могут применяться для доставки генетических материалов, таких как ДНК, РНК и т.д., и для целей генной терапии. Липосомы, используемые для этой цели, могут состоять из катионных, анионных, нейтральных липидов и фосфолипидов или их смеси [45]. Некоторые диагностические и образообразующие агенты, такие как карбидные точки, могут использоваться для обнаружения и визуализации рака в комбинации с липосомами или отдельно [46]. Хотя карбидные точки частично одобрены для клинического применения и эксплуатируются в исследованиях, цитотоксичность остается сложным барьером для их широкого применения [47]. Общая структура липосомальных нанопрепаратов показана на рис. 4.

Мембранообразующие фосфолипиды, присутствующие в липосомах, являются нетоксичными соединениями и могут быть синтезированы в широком диапазоне размеров. Физико-химические атрибуты липосом зависят от их компонентов. Таким образом, липосомы с желаемыми свойствами могут быть синтезированы добавлением определенных соединений, таких как холестерин, полиэтиленгликоль (PEG) и т.д. Кроме того, мембрана липосом непроницаема для гигантских молекул, что помогает лучше удерживать материал внутри липосомы [48]. Все упомянутые особенности липосом представляют ее как подходящий наноматериал для эксплуатации в доставке терапевтических агентов для лечения различных заболеваний, особенно рака.

Грегори Грегориадис, как один из пионеров-исследователей в этой области, предложил гипотезу использования липосом для систем доставки препаратов и заявил, что лекарственные соединения могут быть инкапсулированы в липосомы [49]. Сообщались подходящие биоматериальные и физико-химические свойства липосом. В качестве примера, обзор липосом, содержащих антиопухолевый препарат цитозин арабинозид, используемый в животных моделях, показал значительное увеличение продолжительности жизни мышей с лейкемией L1210 [50]. Применяя липосомы, достаточное дозирование активной формы препарата может быть доставлено к целевому месту защищенным образом [42].

Повышение специфичности и чувствительности липосомальных НЧ для терапевтического использования

Как упоминалось ранее, использование различных молекул и полимеров делает возможным изменение структуры и мембраны липосом, и через это новые функциональности могут быть добавлены к липосомам или их свойства могут быть модифицированы [51]. И продление циркуляции липосом в крови, и увеличение их способности аккумулироваться в конкретной опухолевой ткани или патологическом месте через EPR-эффект являются первыми важными особенностями, которые должны быть приняты во внимание из-за высокой скорости клиренса липосом. Конъюгация молекул PEG к липосомальным мембранам через химическую конъюгацию использовалась последовательно для добавления этой функциональности к липосомам [52]. Важность и роль полимеров этиленгликоля в увеличении полупериода жизни липосом, особенно липосомальных терапевтических НЧ в биологических жидкостях, таких как кровь, была выражена около 20 лет назад [53].

Абуховский и Маккой сделали первые попытки продлить полупериод жизни липосом в кровотоке путем конъюгирования PEG к их структуре. В результате их усилия в целом увеличили время циркуляции липосом и их полупериод жизни в кровотоке [54]. Через несколько месяцев другие исследователи изучали возможность снижения высокой скорости клиренса липосом клетками мононуклеарной фагоцитарной системы (MPS). Путем присоединения PEG к поверхностным молекулам липосом [53], ожидалось, что циркуляция липосом в крови улучшится. Существует множество статей в этой области. Кроме того, в отличие от конвенциональных липосом, PEG-покрытые липосомы демонстрировали дозировочно-независимые фармакодинамические свойства [55]. Среди различных полимеров молекулы PEG — один из полимеров, которые могут быть присоединены к поверхности липосом для продления их срока жизни in vivo. Другие полимеры также могут использоваться для этой цели [56]. Рис. 5 демонстрирует, как полимерные молекулы PEG могут защищать липосому от антител и продлевать ее жизнь в кровотоке.

Как упоминалось,值得注意的是, что другие молекулы могут быть эксплуатированы для продления циркуляции липосом помимо PEG. Полиоксазолиновые полимеры среди веществ, используемых для модификации мембраны липосом для улучшения их полупериода жизни. В этом отношении Вудл и соавт. были первой группой, применившей поли[2-этил-2-оксазолин] (PEOZ) для синтеза стелс-липосом. Их результаты засвидетельствовали снижение элиминации и поглощения поли[2-этил-2-оксазолилированных] PETOKсилированных липосом, инъецированных крысам, гепато-спленическими клетками [57]. Их результаты указали, что конъюгация других полимеров, таких как поли[2-этил-2-оксазолин] и поли[2-метил-2-оксазолин] (PMOZ), может иметь PEG-подобные эффекты в увеличении полупериода жизни и продлении циркуляции липосом in vivo. Они также сравнили биодистрибуцию PEG-, PEOZ- и PMOZ-конъюгированных липосом в различных органах и системах. Последствия также продемонстрировали, что биодистрибуция всех этих липосом в крови и селезенке была почти одинаковой, но в печени распределение PMOZ было намного ниже других [57].

Пэйн и соавт. связали декстрановые молекулы с поверхностью ULV. Их результаты показали, что декстран-конъюгированные липосомы, по сравнению с конвенциональными липосомами, имели более продолжительную циркуляцию и более низкое поглощение и улавливание печенью и селезенкой. Это последствие засвидетельствовало, что декстрановые молекулы, помимо продления срока жизни липосом в организме, могут также применяться для увеличения стабильности и регулирования скорости высвобождения препарата из липосом [58].

Вторая проблема, на которую следует обратить внимание, — текучесть и стабильность липосом. Другие липиды, включая холестерин, могут использоваться в структуре липосом. Холестерин может иногда замещать некоторые соединения в фосфолипидном бислое для улучшения некоторых свойств липосом. Тем не менее, было доказано, что модификация содержимого липосомального бислоя и замещение некоторых фосфолипидных молекул определенными соединениями, особенно холестерином, может снизить текучесть липосом [59]. Кроме того, присутствие холестерина в мембране липосом увеличивает стабильность их структуры (как in vivo, так и in vitro эксперименты). Оно также снижает проницаемость и возможность утечки инкапсулированных веществ. Холестерин — гидрофобный стероид, взаимодействующий с гидрофобными цепями между фосфолипидными бислоями для стабилизации своей структуры при присутствии в мембране липосом. Это действие холестерина существенно при клинической эксплуатации липосом in vivo, так как оно предотвращает превращение липосом в липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП) в организме. Более того, липидные структуры, присутствующие в крови и внутриклеточных жидкостях, могут воздействовать на липосомы. Липопротеины, такие как ЛПНП и ЛПВП, влияют на инъецированные липосомы и вызывают липидный перенос и перестройку их мембран. Они также резко снижают стабильность нанопрепаратов, содержащих препараты [12]. Заметно, что другие материалы, такие как ДНК и другие молекулы, используемые в липосомальной мембране для терапевтических применений, должны быть закреплены к холестерину в мембране. Добавление различных веществ в липосомальные мембраны — один из способов создания положительных свойств в липосомах [42].

Третья существенная особенность, которую следует рассмотреть — чувствительность и специфичность липосом для точной идентификации и специфического связывания с целевыми клетками. Путем конъюгирования соединений, таких как моноклональные антитела, Fr-агенты и другие конъюгирующие молекулы, такие как трансферрин и фолат, возможно повышение специфичности липосом, приводящее к специфическому связыванию с опухолевыми клетками [60]. Кроме того, усиление специфичности и чувствительности нанопереносчиков препаратов, в частности липосом, исследовалось ранее. Например, Мохаммад Дж. Акбар и соавт. изучали пептид-PEG-липид-конъюгированные липосомы для лечения мелкоклеточного рака легких (SCLC). Их результаты показали, что связывание антагониста пептида рецептора гастрино-высвобождающего пептида (GRPR) с липосомами могло увеличить специфичность и аккумуляцию этих липосом в GRPR-экспрессирующих клетках. Они также утверждали, что эти липосомы, присоединенные к пептидам, могли применяться для лечения раковых клеток легких из-за повышения регуляции GRPR-экспрессирующих генов в них [61].

В конечном счете, медикаменты и препараты добавлялись к PEGилированным липосомам из-за их подходящих свойств, и теперь эти липосомальные структуры установлены для промышленно-клинического использования [62]. Антитела также использовались в ранних исследованиях для увеличения способности липосом связываться с целевыми клетками [63]. В этом случае рецептор-опосредованная эндоцитоза выполнялась липосомами для входа в клетку [64]. Тем временем различные методы были разработаны для присоединения антител к липосомам [65]. Исследования на антитело-конъюгированных липосомах доказали, что токсичность антираковых препаратов против культивированных опухолевых клеток увеличивается с конъюгацией антител к поверхностям липосом [66]. Когда антитела применялись на поверхности PEG-липосом, остаток антител для присоединения к их целевым рецепторам был замаскирован PEG-полимерами, особенно когда боковые цепи, присоединенные к PEG, были длинными [67]. Следовательно, одновременное использование PEG и антител для лекарственных липосом и его недостатки должны учитываться учеными.

Четвертый важный фактор в терапевтическом применении липосом — изучение высвобождения препаратов, инкапсулированных в них. Корректировка липосом для экстракции препаратов внутри них под воздействием аномальных условий поврежденных тканей — одна из критических проблем в клиническом введении липосом. Кроме того, использование температурно-чувствительных соединений, pH или специфического метаболита на поверхности липосом, который может связываться с тканью и мембранной поверхностью целевых клеток, является методом точного высвобождения этих препаратов. Использование этого метода может привести к специфическому эффекту липосом на мембранную поверхность целевых клеток и также высвободить лекарственное содержимое внутри них [68].

Скорость высвобождения соединений, инкапсулированных в липосомальные НЧ — пятое существенное критерий для корректировки дозы препаратов, доступных в целевом месте. Один из существенных объектов, который следует рассмотреть для правильного использования всех видов систем доставки препаратов, включая липосомы, — скорость высвобождения препаратов и регулирование. Что касается липосомальных систем доставки препаратов и НЧ, стоит упомянуть, что инкапсулированные вещества в липосомах не биологически доступны и могут быть биодоступны только пока они высвобождаются из исходного состояния. Следовательно, липосомы, содержащие препараты, могут обеспечить способность увеличить концентрацию биодоступных препаратов для раковых тканей и улучшить качество лечения и терапевтическую эффективность может быть достигнута при условии, что скорость высвобождения препарата из липосомы отрегулирована [69]. Кроме того, было доказано, что изменение содержимого липосомального бислоя и замещение некоторых фосфолипидов определенными соединениями, особенно стероидными молекулами, как холестерин, может снизить проницаемость и непреднамеренную утечку соединений, хранящихся в них [70]. Следовательно, это преимущество может быть использовано для регулирования скорости высвобождения инкапсулированного соединения. После высвобождения препараты должны достаточно проникнуть в клетку и сделать необходимые физиологико-биохимические изменения для проявления своего воздействия.

Как упоминалось ранее, различные соединения, включая аptaмеры, могут быть конъюгированы к липосомам. В этом отношении Мохаммад Машреги и соавт. применили анти-эпителиальный молекулу адгезии клетки (anti-EpCAM) как аptaмер для функционализации Caelyx® липосом. Их экспериментальные результаты определили, что функционализация Caelyx® с этим аptaмером могла улучшить достоинства этого липосомального препарата и сделала его жизнеспособным вариантом для лечения рака [71]. Рис. 6 показывает структуру различных типов липосом, используемых in vitro или для клинико-научных целей схематически.

Прохождение препаратов через лизосомы для входа в клетки (которые имеют низкий pH и много деградирующих ферментов) — шестой по важности фактор для практического применения конъюгированных медикаментов к липосомам. Для защиты терапевтических агентов от нежелательных превращений в внеклеточном и внутриклеточном пространстве, клеточнопроникающие пептиды присоединяются к поверхности липосом [72].

О липосомальных препаратах фармакологии: фармакокинетика и фармакодинамика

Оценка фармакологических атрибутов, как существенная часть медицины и фармацевтической науки, требуется не только для лучшего понимания плюсов и минусов липосом как переносчиков препаратов, но и для подтверждения и оценки их в клинических испытаниях. Фармакологические свойства липосомальных препаратов и их взаимодействия с организмом могут быть изучены в двух различных аспектах: фармакокинетика (воздействие организма на терапевтические соединения) и фармакодинамика (как медикаменты действуют и влияют на организм и клеточные пути) [73]. В общем, использование липосом для доставки препаратов в лечении рака или других расстройств требует повышения эффективности этих агентов с одной стороны, и снижения их токсичности по отношению к нормальным тканям с другой. Темы, такие как правильный маршрут введения НЧ-основанных препаратов, их циркуляция в кровотоке и полупериод жизни, их биологическое распределение в тканях и их клеточный метаболизм, а также их элиминация, метаболизация и клиренс, изучались в области фармакокинетики [74]. Фармакокинетика липосом в первую очередь изучает биодоступность липосом-конъюгированных препаратов в различных биологических жидкостях и тканях. Действительно, изучение химического разложения и биологической экскреции, а также поглощения и очистки липосом также рассматривается в фармакокинетике. Результаты исследований фармакологических преимуществ использования липосомальных препаратов (независимо от типа липосом, применяемых в DDS) вместо свободных препаратов показали, что:

Прежде всего, липосома может модифицировать профиль высвобождения препарата к устойчивому высвобождению, и следовательно, снизить потребность в постоянных инъекциях. Во-вторых, она может продлить присутствие препарата в кровотоке и биологических жидкостях, и как следствие, увеличить его полупериод жизни. В-третьих, она имеет потенциал привести к лучшей биодистрибуции в раковых тканях, одновременно снижая влияние препарата на здоровые ткани из-за ограниченного размера частиц для пересечения эндотелия здоровых капилляров. В-четвертых, она снижает метаболизацию и инактивацию препарата в плазме до достижения целевой ткани, помимо своего положительного эффекта на клиренс метаболитов препарата [75, 76].

Однако некоторые изменения требуются в фармакокинетике липосом для увеличения их растворимости, специфичности и чувствительности. Эти модификации позволяют им преодолевать химиотерапией-устойчивые клетки, улучшать эффективность и полупериод жизни. Более того, их токсичность или непреднамеренные метаболические продукты в результате их метаболизации должны быть снижены этими модификациями [77].

После введения липосомальных препаратов они входят в организм и циркулируют в кровотоке с определенным полупериодом жизни. Их размер и состав определяют полупериод жизни липосомальных медикаментов. Более того, быстрый клиренс липосомальных препаратов из организма может сократить их продолжительность действия и терапевтический индекс. Как упоминалось выше, присоединение гидрофильных полимеров, таких как PEG, к липосомам способно снизить их скорость клиренса и решить эту проблему [78]. Также возможно регулирование текучести и скорости высвобождения препарата липосомальной мембраны добавлением молекул холестерина.

Применение липосом для доставки препаратов может привести к некоторым изменениям в фармакокинетике препаратов [79]. Способность липосом менять фармакокинетические свойства различных препаратов и медикаментов — одно из их значительных преимуществ в системах доставки препаратов [80]. Что касается процесса клиренса и элиминации липосом, очевидно, что липосомальные структуры влияются плазменными белками после введения. Например, после инъекции липосомальных наночастиц опсонины адсорбируются на поверхности липосом. Опсонины — плазменные белки, которые в основном включают иммуноглобулины и фибронектин [42]. Наличие опсонинов на поверхности липосом приведет к их элиминации MPS, как одного из значительных разделов элиминации различных препаратов из крови и биологических жидкостей. Они также очищают липосомы через присоединение некоторых рецепторов, таких как комплемент C3b и Fc к опсонин-липосом комплекс [81]. Различные ткани и клетки, такие как печеночные Купфферовы клетки, макрофаги в селезенке, костном мозге и лимфатических узлах, участвуют в клиренсе липосомальных НЧ [82].

Согласно определению Международного союза чистой и прикладной химии (IUPAC), фармакодинамика относится к изучению фармакологического воздействия соединений на живые системы и биохимических и физиологических последствий этих эффектов [83]. Увеличенное ускользание от идентификации терапевтических агентов при инкапсуляции в липосомы было признано одним из фармакодинамических преимуществ использования липосом [84].

Более того, физико-химические характеристики оказывают значительное влияние на фармакологию липосомальных препаратов. Размер частицы, электрический заряд мембраны и состав мембранных липидов — некоторые из этих физико-химических свойств, которые могут влиять на фармакокинетику и фармакодинамику агентов. Во-первых, существует прямая зависимость между размером частицы наночастиц, включая липосомы, и их скоростью клиренса. Увеличением размера НЧ скорость их элиминации иммунной системой и клетками MPS также увеличивается [85]. Во-вторых, стоит упомянуть, что чистый заряд липосомальных мембран является следствием электрического заряда фосфолипидов и их других составляющих частиц. В результате увеличение заряда мембраны ассоциировано с повышением скоростей клиренса этих агентов [86]. Состав мембранных липидов и другие структурные особенности (такие как радиус гидрофильного ядра) также заметно влияют на фармакокинетику липосомальных препаратов [87].

Более важно, предполагалось, что различные типы липосом демонстрируют отличную фармакокинетику/фармакодинамику препаратов в зависимости от их различных структур. Скорость высвобождения препарата также опирается на количество фосфолипидных бислоев и содержимое загруженных лекарственных соединений. Она также зависит от гидродинамического диаметра, общего объема и других фармакокинетических свойств [88].

Маршрут введения липосомальных препаратов

Как многие различные препараты, НЧ-основанные липосомальные медикаменты могут вводиться из широкого спектра маршрутов. Другими словами, пероральное потребление [89] и различные методы инъекций, такие как внутривенное (I.V.) введение и различные местные инъекции, среди распространенных маршрутов введения липосомальных препаратов [90]. Использование наночастиц, включая липосомы, для доставки препаратов через пероральное введение было подчеркнуто как эффективная стратегия, так как наночастицы увеличивают биодоступность медикаментов, улучшают их взаимодействие с клетками и предотвращают любые модификации в молекулярной структуре препарата из-за ферментов и желудочных соков в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, они имеют способность не только усилить высвобождение лечебных молекул в слизистый и эпидермальный слои, но и защитить препараты от нежелательных изменений во время эффекта первого прохождения [89]. Внутривенная инъекция используется как первичный маршрут введения для многих липосомальных препаратов, одобренных FDA или другими органами [42]. С другой стороны, подкожная (S.C.), внутрикожная (I.D.), внутрибрюшинная (I.P.) и внутримышечная (I.M.), классифицированные под заголовком местной инъекции, также используются для введения липосомальных препаратов [90-92].

Судьба липосомальных препаратов in vivo и их таргетный механизм действия

После введения липосомальных препаратов они достигают патологических поражений в целевом месте через кровоток и аккумулируются там. Механизм действия липосомальных препаратов на опухоли начинается с их аккумуляции в целевом месте, поглощения ими опухолевыми клетками и высвобождения свободных препаратов [93]. После входа в организм липосомальные препараты достигают опухолей через различные таргетные механизмы действия и затем взаимодействуют с клетками разными способами [94]. В общем, механизмы таргетирования опухолей делятся на две категории: пассивную и активную таргетировку. Пассивная таргетировка относится к механизмам, в которых липосомы спонтанно аккумулируются в месте опухоли и взаимодействуют с целевыми клетками без присутствия специфического лиганда [95]. Эффект усиленного проникновения и удержания (EPR) был предложен как наиболее критичный механизм пассивной таргетировки. Точнее, спонтанная аккумуляция терапевтических НЧ и липосомальных препаратов в месте опухоли называется EPR-эффектом [96]. Это явление может быть приписано протекающей природе сосудов опухолевой ткани, в отличие от нормальных тканевых капилляров, что делает их проницаемыми для молекул и НЧ. Следовательно, это в конечном счете приводит к аккумуляции лекарственных соединений в этих тканях и эффекту EPR [97]. Конечная судьба препарата во внутриклеточной жидкости и цитоплазме опухолевых клеток зависит от нескольких факторов, таких как механизм высвобождения, компоненты нанопереносчика и молекулярная структура [98]. В здоровой ткани количество и форма капилляров пропорциональны и нормальны соответственно. Однако в раковых органах, в отличие от здоровой ткани, количество и структура капилляров выше и деформированы соответственно из-за процесса ангиогенеза. Более того, структура опухолевых капилляров разрушена, и эндотелиальные фалаangeальные клетки уменьшены. В результате объем плазменной жидкости, утекающей в межклеточное пространство, будет усилен. В здоровой ткани, однако, эндотелиальные фалаangeальные клетки удерживают тесные клеточные адгезии, предотвращая проникновение НЧ, малых молекул и липосомальных препаратов в межклеточное пространство [99]. EPR-эффект в раковых капиллярах и их различие с нормальными и здоровыми тканевыми сосудами иллюстрированы на рис. 7.

С другой стороны, активная таргетировка привлекла значительное внимание как один из таргетных механизмов действия благодаря своей подходящей эффективности и высокой специфичности. Активная таргетировка включает различные типы и также в целом направлена на снижение off-target воздействий липосомальных НЧ на здоровые клетки и нецелевые ткани [95]. В этом методе молекулы, такие как моноклональные антитела, малые молекулы, сигнальные пептиды, витамины, специфические углеводы, гликолипиды или аptaмеры, обычно используются для поверхностной модификации липосом [100, 101]. Кроме того, активная таргетировка может быть разделена на различные подтипы согласно различным особенностям. Например, она может быть классифицирована на две общие категории:

1. Таргетирование рецепторов опухолевых клеток и раковой ткани: Этот метод основан на конъюгировании специфических молекул к мембранной поверхности липосом, делая их способными связываться со специальными или сверхэкспрессируемыми рецепторами на раковых клетках [102]. В раковых клетках повышение регуляции различных генов вызывает увеличение экспрессии специфических клеточных поверхностных рецепторов в ответ на усиленные метаболические требования для быстрой клеточной пролиферации [103]. В активной таргетировке специфические молекулярные модификации могут применяться для таргетирования именно сверхэкспрессируемых поверхностных рецепторов раковых клеток, таких как фолат-рецептор (FR), трансферрин-рецептор (TfR) или эпидермальный фактор роста рецептор (EGFR) [95]. В этом отношении роль фолат-рецепторов в раковых клетках — увеличение поглощения фолиевой кислоты [104], тогда как трансферрин-рецепторы связываются с трансферрином (как свободной молекулой весом 80 кДа в сыворотке) и вызывают эндоцитоз этого мономерного гликопротеина [105]. Более того, EGFR-рецепторы — класс тирозинкиназ, вовлеченных в клеточные процессы, такие как дифференциация и ремонт тканей. Экспрессия этого рецептора в раковых клетках значительно увеличена из-за его вовлеченности в процессы, такие как ангиогенез, клеточная пролиферация и метастазирование [106].

2. Использование микружения опухоли как цели: В этом методе изменения на поверхности липосом эксплуатируются для возможности таргетирования сигнальных пептидов или других рецепторов в микружении раковых клеток. Другими словами, этот механизм активной таргетировки может ингибировать рост опухолевых клеток и метастазирование, предотвращать генотипические и фенотипические вариации в неоваскулярных эндотелиальных клетках и контролировать лекарственную устойчивость [107]. Кроме того, некоторые рецепторы в микружении опухоли, такие как васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF), васкулярный клеточный адгезионный белок (VCAM), матрикс металлопротеиназы и интегрины, таргетируются в этом механизме [95].

Клеточное поглощение терапевтических НЧ и эффект липосомальных препаратов на целевые клетки: действия и взаимодействия

Как упоминалось ранее, липосомы способны таргетировать опухолевые клетки либо пассивно, либо активно. После того как липосома достигает раковых клеток и опухолевой микружения через таргетный механизм, она может высвободить свой терапевтический контент и оказывать свои эффекты различными механизмами. Следовательно, липидный состав, поверхностный заряд мембраны, тип рака, тип целевых клеток, а также присутствие специфических лигандов на липосомальной мембране могут влиять на взаимодействие клетка-липосома [108].

Рис. 8 иллюстрирует различные типы взаимодействий липосом с целевыми клетками. После введения в организм препараты, содержащиеся в липосомах, перемещаются к различным тканям через кровеносные сосуды и в конечном счете достигают своих целевых клеток на основе своих поверхностных лигандов. Эти липосомы могут связываться с клеточными рецепторами через эти лиганды, что называется специфическим поглощением [42]. Хотя липосомы без рецепторов также могут прилипать к поверхности целевой клетки через молекулярные притяжения, электростатические силы и молекулярные взаимодействия, называемые неспецифическим поглощением. После связывания липосом с клеткой терапевтический агент высвобождается в цитоплазму, и его эффекты могут производиться разными способами. Липосомальные нанопереносчики могут полностью сливаться с плазменной мембраной клетки и высвобождать препарат. Лекарственные соединения также могут высвобождаться из липосомы в клетку и входить в клетку через микропиноцитоз или пассивную диффузию без возникновения слияния. Липосомы могут непосредственно взаимодействовать с клеткой или обмениваться липидными фрагментами с клеточной мембраной через белково-опосредованные процессы. В то же время препарат может действовать на клетку и оказывать терапевтические эффекты липосомального препарата. Однако некоторые липосомы способны входить через эндоцитоз (специфический или неспецифический). В частности, липосомы, проникающие в клетку через этот проход, могут иметь различные судьбы. Возможно их соединение с лизосомами. В таких случаях лизосомальные ферменты влияют на структуру препарата, снижая pH фагоцитозного мешка. В конечном счете липосомы высвобождают препарат, сливаясь с клеточной мембраной или через эндоцитоз, и после этого медикаменты оказывают свой терапевтический эффект [42, 62]. Все возможные способы проникновения липосомы в клетку и осуществления ее эффекта изображены и сравнены на рис. 8.

С другой стороны, НЧ-основанные медикаменты могут проходить эндоцитоз, пиноцитоз или фагоцитоз целевыми клетками. Эндоцитоз известен как процесс, в котором соединения вне клеточного пространства подходят к клеточной мембране и затем входят в клетку как везикула [109]. Пиноцитоз, также известный как жидкостной эндоцитоз, происходит, когда малые молекулы или суспензии вводятся в клетку через везикулу путем создания инвагинации в клеточной мембране. Более того, пиноцитоз широко происходит в человеческих клетках для поглощения жировых капель. В иммунологическом исследовании Юрико Танака и соавт. сообщили, что пиноцитоз антиген-связанных липосом может выполняться антиген-предъявляющими клетками (APC). Этот отчет доказал, что липосомы могут проходить механизмы пиноцитоза [110]. В фагоцитозе частицы размером более 0,5 мкм поглощаются иммунными клетками, это также может происходить для липосом (особенно для MLV и липосом размером более 500 нм). Например, Джитендра Н. Верма и соавт. подтвердили возникновение фагоцитоза на липосомах исследованием фагоцитоза липосом с малярийными антигенами макрофагами [111].

Саркома Капоши, один случай успешного применения липосомальных препаратов

Саркома Капоши — прогрессирующая мультифокальная антипролиферативная раковая болезнь, первоначально известная как эндометриальная саркома. Этот рак более часто встречается у ВИЧ-больных, чья иммунная система ослаблена. Кроме того, она часто встречается в кожных тканях и может также вовлекать другие ткани. Следовательно, это расстройство обычно называется кожно-слюнной саркомой [112]. Для лечения этого заболевания модифицированные долгоциркулирующие липосомы могут быть полезны. В этом отношении липосомы пассивно таргетируют опухолевые клетки. Более того, эффект EPR и специфическое связывание увеличивают концентрацию терапевтического препарата в раковых тканях в 5–11 раз выше, чем в нормальной коже [113]. Для этой цели доксорубицин используется для лечения этого заболевания. Соответственно, инкапсуляция доксорубицина в липосомы (которые были PEGилированы для продления полупериода жизни) предотвращает воздействие нормальных тканей препаратом. Это также снижает поглощение препарата этими здоровыми доказано-сенситивными тканями, такими как сердце [114].

Кроме того, липосомальная форма доксорубицина, Доксил, является типом антрациклинового препарата, одобренного для клинического введения US-FDA. Он используется для лечения ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши и мультипльного миелома [115]. Доксил имеет лучшую терапевтическую эффективность и меньшую токсичность, чем свободный доксорубицин, что можно отнести к его способности таргетировать опухоли косвенно. Это также пассивная таргетировка из-за протечки опухолевых сосудов и EPR-эффекта [116]. Более того, униламеллярные липосомы Доксила < 100 нм по размеру и использовались для лечения различных типов рака [42]. Анализы также доказали, что концентрация свободного доксорубицина ниже, чем Доксила, в месте целевой ткани [117]. В этом отношении Огавара и соавт. исследовали эффект Доксила (формированного связыванием доксорубицина с PEG-липосомами) на раковые клетки в самцах мышей и показали, что PEG-липосомальный доксорубицин или Доксил1 был эффективен как для доксорубицин-устойчивых, так и для доксорубицин-чувствительных групп клеток C26 [118]. Это может подчеркнуть значимость эксплуатации липосомальных НЧ. Потому что они могут потребляться для преодоления устойчивости раковых клеток к распространенным химиотерапевтическим агентам при низких затратах без трудоемких исследовательских работ по открытию новых клинических терапевтических соединений [119]. Применение наночастиц, таких как липосомы, для доставки доксорубицина в опухолевые ткани широко исследовалось. Инкапсуляция субстрата ABCB1 (ATP-binding cassette transporter superfamily B member 1) доксорубицина в липосомы может увеличить поглощение препарата и улучшить его внутриклеточное распределение в раковых клетках, особенно в ABCB1-экспрессирующих раковых клетках [120]. Простая структура Доксила иллюстрирована на рис. 9.

Кроме того, липосомальные наноматериалы могут эксплуатироваться для лечения инфекционных заболеваний. Системное грибковое заражение — одно из самых сложных состояний, которое обычно лечится амфотерицином B, который высокотоксичен для почечных клеток. Для этой цели использование липосомального амфотерицина B может снизить токсичность этого препарата по сравнению с его свободной формой [48]. Униламеллярные липосомы использовались для инкапсуляции этого агента. Доказано, что липосомальный амфотерицин B более эффективен, чем свободная форма препарата [121]. На основе формулировки эти липосомы также изменяют биодистрибуцию амфотерицина B, как и антираковые препараты, что в свою очередь не только устраивает механизм действия, но и увеличивает эффективную дозировку концентрацию в целевой ткани [122]. АмбиСом, липосомальная форма амфотерицина B, также одобрена для общественного введения. Другие одобренные липосомальные препараты, от антигрибковых медикаментов до антираковых агентов, обобщены в Таблице 1.

Хотя применение липосомальных НЧ для лечения рака было объявлено жизнеспособным решением для доставки препаратов и воздействия на опухолевые клетки, доставка препаратов в раковые ткани центральной нервной системы (ЦНС) осталась значительной проблемой. Кроме того, доставка препаратов в клетки ЦНС сталкивается с множеством турбулентностей из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Однако эта проблема может быть частично решена разработкой новых методов и использованием липидных соединений [136].

Липосомальные наночастицы в исследовательской фазе для терапевтических целей

Липосомальный siRNA

РНК — тип генетической молекулы с разнообразными функциями, включая процессы трансляции и транскрипции. Открытие малых интерференцирующих РНК (siRNA) является значительным достижением в биологии последнего десятилетия [137]. Синтетические siRNA могут использоваться для таргетирования онкогенов и их мРНК. Кроме того, siRNA могут применяться для таргетирования генов, способствующих канцерогенезу, пролиферации и метастазированию опухолевых клеток или их устойчивости к стандартным химиотерапиям и излучению [138]. Поэтому это рассматривалось как современный метод раковой терапии. С другой стороны, наночастицы, используемые для доставки siRNA, должны обладать свойствами, такими как биодеградабельность, отличная биодистрибуция, низкая токсичность и т.д. Все эти особенности могут предлагаться липосомами, делая эту популярную систему доставки препаратов перспективным кандидатом для этой цели [28]. siRNA, связанные с нейтральными липидными НЧ, хорошо изолированы от этих липосом. Они также влияют на эфрин тип-A рецептор 2 (EphA2), фокальную адгезионную киназу (FAK), невропилин-2, Интерлейкин 8 (IL-8) и TROJAN Mobile Remote Receiving System/erythroblast transformation-specific (TMRRS/ERG), Элонгационный фактор 2 киназу (EF2K) или Bcl-2 пути. После возникновения этого механизма подходящий антиопухолевой эффект наблюдался против яичковых, колоректальных и раковых клеток груди и т.д. [139, 140]. Множество исследований проводилось по доставке siRNA липосомами, и в большинстве из них катионный липид Диолеоил-3-триметиламмоний пропан (DOTAP) широко использовался в структуре липосом. Из-за высокого положительного заряда DOTAP этот катионный липид может быть токсичен для клеток. Он может стимулировать клеточный гемолиз и снижать конечную биосовместимость. Это вызвало вызов применению этого липида в составе липосом, применяемых для доставки siRNA [141].

Липосомальные наночастицы куркумина

Куркумин-конъюгированные липосомы — другой экземпляр использования липосомальных наночастиц. Куркумин — природный полифенольный и гидрофильный соединение, обильное в растении Curcuma longa и может быть в основном получено из экстракта куркумы. В настоящее время антираковый эффект куркумина хорошо указан против многих опухолевых клеток, таких как рак груди, печеночная карцинома и рак простаты и т.д. [142]. Первичный механизм действия куркумина против раковых клеток — вмешательство в трансляцию белков, таких как Bcl-xl, и регуляция апоптоза влияя на их процесс, контроль высвобождения реактивных форм кислорода (РФК) и цитокрома, регуляция молекулярных факторов, таких как циклин, влияющие на клеточный цикл. С другой стороны, куркумин может повреждать ядерную и митохондриальную ДНК структуру печеночных раковых клеток, тем самым нарушая их функцию [143]. В сравнении с свободным куркумином, применение липосомального куркумина улучшает фармакокинетику и фармакодинамику, снижая дозировку, необходимую для таргетирования опухолей. Матеус Андраде Чаве и соавт. исследовали липосомы, содержащие куркумин, вставляя молекулы куркумина в MLV липосомы [144]. Синтез липосомального куркумина и структура куркумина описаны на рис. 10.

Кроме того, липосомы, приготовленные для терапевтических исследовательских применений, могут быть синтезированы использованием различных методов. Например, Цяо Ван и соавт. эксплуатировали ультразвуковую обработку и метод гидратации липидной пленки для синтеза дайдзейновых долгоциркулирующих липосом (DLCL) [145]. Сяоюань Дин и соавт. также использовали метод гидратации пленки для синтеза аptaмер и Au-NP (Apt-Au)-модифицированных Морин pH-чувствительных липосом. Их результаты показали высокую биосовместимость и незначительную токсичность этих липосомальных структур и подчеркнули эти липосомы как жизнеспособный вариант для селективного таргетирования опухолей [146].

Другие липосомальные НЧ в исследовательской фазе

Несколько липосомальных препаратов были синтезированы и использованы в различных медикаментах на исследовательской фазе. Например, CPX-1 был произведен инкапсуляцией антиопухолевых агентов, иринотекана и флоксуридина (1:1 молярное соотношение) в липосомы и был разработан для лечения передового колоректального рака. Этот терапевтический наночастица находится в стадии исследования фазы II [128]. Липоваксин-ММ — другой знаменательный липосомальный наночастица в фазе I исследования, приготовленный путем размещения меланомных антигенов в липосомах и в основном вводимый для иммунотерапии злокачественного меланомы. Этот агент также находится под исследованием [128].

Заключение

Как сферические структуры в жидкостях, липосомы могут применяться как перспективный вариант для раковой терапии и доставки препаратов, а также визуализации и управления заболеваниями. Обзор плюсов и минусов липосом позволит ученым улучшить их в будущих исследовательских работах.

Некоторые возможности и вызовы в использовании липосом описаны ниже. Одной из удобных особенностей липосом является их морфологическое сходство с клетками (присутствие фосфолипидов), а также увеличение эффективности препаратов. Как отрицательный пункт, липосомальные фосфолипиды иногда могут подвергаться гидролизу или окислительным реакциям, что может быть проблематичным. Другие плюсы липосом включают увеличенную стабильность инкапсулированного препарата в них, сниженное контактирование чувствительных тканей с терапевтическими молекулами, уменьшенную токсичность препарата, улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, способность регулировать скорость высвобождения препарата и потенциал их структуры принимать желаемые химические модификации. В противовес этим возможностям существуют некоторые вызовы, такие как утечка или непреднамеренная инкапсуляция препаратов, низкая биоактивность липосом, сниженная растворимость, быстрый клиренс конвенциональных липосом из крови ретикулоэндотелиальной системой (RES) и проблемы, вызванные непрерывным внутривенным введением или местной инъекцией.

Помимо изучения преимуществ и недостатков липосом, мы должны учитывать их правильный таргетный механизм действия. Пассивная таргетировка считается выгодным механизмом благодаря обильному клиническому доказательству и опыту. Она также увеличивает время циркуляции липосомальных препаратов. Проблема этого механизма лежит в его неспецифической доставке препаратов и его физиологических барьерах. В противовес, выгодные особенности активной таргетировки включают увеличенную специфичность доставки препаратов, возможность преодоления химиотерапией-устойчивых опухолевых клеток и сниженные off-target эффекты. Однако трудность в идентификации точных мест связывания на раковых клетках и недостаток адекватных доказательств ее прошлого использования привели к некоторым подъемам и спадам в ее применении.

Липосомы — разумные кандидаты для повышения эффективности текущих антираковых агентов и предотвращения возникновения лекарственной устойчивости. Будущие исследования в этой области должны фокусироваться на дальнейшем исследовании свойств липосомальных структур. Для изучения инкапсуляции препаратов в терапевтических наночастицах, включая липосомы, потребуется гораздо более детальные испытания.

Аббревиатуры

WHO:

Всемирная организация здравоохранения

VNPs:

Вирусные наночастицы

NPs:

Наночастицы

US FDA:

Администрация по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США

DDSs:

Системы доставки препаратов

PC:

Фосфатидилхолин

SM:

Сфингомиелин

PS:

Фосфатидилсерин

PE:

Фосфатидилэтаноламин

ULVs:

Униламеллярные везикулы

OLVs:

Олиголамеллярные везикулы

MLVs:

Мультиламеллярные везикулы

SUVs:

Малые униламеллярные везикулы

RBF:

Колба с круглым дном

LNs:

Липосомальные наночастицы

MPS:

Мононуклеарная фагоцитарная система

PEG:

Полиэтиленгликоль

PEOZ:

Поли[2-этил-2-оксазолин]

PETOXylated:

Поли[2-этил-2-оксазолилированный]

PMOZ:

Поли[2-метил-2-оксазолин]

HDL:

Липопротеины высокой плотности

LDL:

Липопротеины низкой плотности

SCLC:

Мелкоклеточный рак легких

GRPR:

Рецептор гастрино-высвобождающего пептида

Anti-EpCAM:

Анти-эпителиальная молекула адгезии клетки

IUPAC:

Международный союз чистой и прикладной химии

I.V.:

Внутривенное

S.C.:

Подкожное

I.D.:

Внутрикожное

I.P.:

Внутрибрюшинное

I.M.:

Внутримышечное

EPR:

Усиленное проникновение и удержание

fR:

Фолат-рецептор

TfR:

Трансферрин-рецептор

EGFR:

Эпидермальный фактор роста рецептор

VEGF:

Васкулярный эндотелиальный фактор роста

VCAM:

Васкулярный клеточный адгезионный белок

APC:

Антиген-предъявляющие клетки

ABCB1:

ATP-binding cassette transporter superfamily B member 1

HSPC:

Hydro soy phosphatidylcholine

DSPG:

1,2-Дистеароил-sn-глицеро-3-PG

DOPC:

Диолеоилфосфатидилхолин

DPPG:

1,2-Дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерол

DSPC:

1,2-Дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин

AML:

Острая миелоидная лейкемия

ALL:

Острая лимфоцитарная лейкемия

DSPE:

1,2-Дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин

DOPE:

Диолеоилфосфатидилэтаноламин

EPG:

Этерифицированные пропоксилированные глицеролы

DMPC:

1,2-Димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин

DOPS:

1,2-Диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин

POPC:

1-Пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин

DMPG:

1,2-Димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерол

MPEG:

Метоксиполиэтиленгликоли

CNS:

Центральная нервная система

BBB:

Гематоэнцефалический барьер

siRNA:

Малые интерференцирующие РНК

EphA2:

Эфрин тип-A рецептор 2

FAK:

Фокальная адгезионная киназа

IL-8:

Интерлейкин-8

TMRRS/ERG:

TMRRS/ERG TROJAN Mobile Remote Receiving System/erythroblast transformation-specific

EF2K:

Элонгационный фактор 2 киназа

DOTAP:

Диолеоил-3-триметиламмоний пропан

ROS:

Реактивные формы кислорода

DLDC:

Дайдзейновые долгоциркулирующие липосомы

RES:

Ретикулоэндотелиальная система