Нанотехнологии: от систем in-vivo визуализации к контролируемой доставке лекарств

Аннотация

Нанотехнологии перестраивают биомедицину, обеспечивая беспрецедентную точность в визуализации и доставке лекарств. Недавние инновации — радионуклидные зонды, квантово-точечные флуорофоры, магнитные наночастицы и биосенсоры на золотых наночастицах — существенно улучшили обнаружение и лечение рака и других заболеваний. Этот обзор фокусируется на двух ключевых областях наномедицины — in-vivo визуализации и адресной доставке лекарств — резюмируя последние достижения и намечая перспективы исследований.

Обзор

Введение

Нанотехнологии — изучение и манипулирование веществом в масштабе 1–100 нм — движут трансформационными изменениями в инженерии и науках о жизни. Проектируя функциональные материалы и устройства на атомном уровне, исследователи создают системы, взаимодействующие напрямую с клетками и биомолекулами. Концепция, впервые сформулированная Фейнманом в 1950-х и развитая Дрекслером, Фрейтасом и другими, предвидела нанороботов, восстанавливающих ткани на молекулярном уровне. С запуском Национальной нанотехнологической инициативы в 2000 г. инвестиции — США $3,7 млрд, ЕС €1,2 млрд, Япония ¥750 млн — ускорили прогресс в нанофотонке, наноэлектронике и биофизическом моделировании, проложив путь медицинским наноустройствам.

Фармацевтические наносистемы

Фармацевтическая нанотехнология делится на наноматериалы и наноустройства. Наноматериалы — полимерные, не полимерные, нулевой, одномерной, двухмерной или трехмерной размерности — включают наночастицы, мицеллы, дендримеры, квантовые точки и металлические ядра. Наноустройства включают MEMS/NEMS, микрочипы и респиrocytes, каждый спроектирован для интерфейса с биологическими системами на молекулярном уровне, обеспечивая беспрецедентную диагностическую и терапевтическую точность.

Подходы к производству

Bottom-up стратегии (обратные мицеллы, CVD, сол-гель, самоорганизация) строят структуры с молекулярного уровня, тогда как top-down методы (механическое лечение, осаждение из пары, литография) формируют наноразмерные элементы из объемных материалов. Гибридные подходы комбинируют оба, предлагая универсальность в размере, форме и поверхностной функциональности частиц. Эти производственные маршруты сведены в таблице 2.

Биомедицинские применения передовых нанотехнологий

Визуализация

Наночастицы размером 10–100 нм служат носителями для молекулярных модификаций, обеспечивая сайт-специфическую визуализацию раковых клеток. Недавние достижения включают радионуклидные зонды, квантовые точки, магнитные наночастицы и биосенсоры на золотых наночастицах, которые вместе повышают диагностическую точность и терапевтическую адресность.

Рadionуклидная визуализация

Рadionуклидная визуализация отслеживает радиомаркированные биомаркеры in vivo, преодолевая ограничения маломолекулярных контрастных агентов. PET-визуализация мультилекарственной резистентности, например, использует 99mTc-тетрофосмин и сестамиби для зондирования активности P-гликопротеина в опухолях [32, 33]. Наноносители, такие как липосомы и дендримеры, позволяют высокоемкое загрузку радионуклидов, улучшая соотношение сигнал/шум.

Квантовые точки

Полупроводниковые квантовые точки с размерозависимой флуоресценцией предлагают превосходную яркость, фотстабильность и настраиваемые спектры по сравнению с обычными красителями. Ядро-оболочечные дизайны (например, CdSe/ZnS) обеспечивают химическую стабильность, а поверхностные лиганды позволяют специфическую адресацию. Недавние работы демонстрируют конъюгаты квантовых точек для визуализации рака простаты у мышей [42] и снижают токсичность за счет безкадмиевых ядер (CuInS₂/ZnS), эффективно выводимых при диаметре <5,5 нм [45, 46].

Биосенсоры

Электроды, модифицированные золотыми наночастицами (например, стеклоуглеродные), значительно улучшают иммобилизацию антител или ферментов, повышая чувствительность к биомаркерам, таким как хорионический гонадотропин человека [54, 55]. Углеродные нанотрубки и магнитные наночастицы также вносят вклад за счет высокой площади поверхности и уникальных электронных или магнитных свойств, расширяя применение биосенсоров на детекцию ДНК, белковые анализы и экологический мониторинг [60–70].

Магнитные наночастицы

Сверхпарамагнитные оксиды железа (SPIO) и ультрамалые SPIO (USPIO) служат контрастными агентами МРТ и носителями лекарств. Они позволяют визуализировать печеночные опухоли размером 2–3 мм и метастазы лимфатических узлов 5–10 мм, поддерживая раннюю стадиацию и планирование лечения рака груди, кишечника и простаты [70–73].

Доставка лекарств

Наночастицевые платформы доставки лекарств — липосомы, твердые липидные наночастицы, дендримеры и металлосодержащие наночастицы — преодолевают фармакокинетические ограничения традиционных формулировок, обеспечивая >75 % продаж наномедицин [74]. Они повышают биодоступность, снижают системную токсичность и позволяют контролируемый выпуск.

Офтальмология

Окулярная доставка остается сложной из-за сложных барьеров глаза. Наноносители — PLGA наночастицы, хитосан-желатиновые частицы и дендримерные сборки — улучшают проникновение через роговицу, продлевают время удержания и обеспечивают устойчивый выпуск антиинфляматорных, антимикробных и антиглаукоматозных агентов [80–86]. Например, PLGA наночастицы с пранопрофеном в гидрогеле демонстрируют превосходную реологию и соблюдение пациентами [80].

Пульмонология

Заболевания легких — ХОБЛ, рак легких, туберкулез — получают пользу от ингалябельных наночастиц, доставляющих терапевтику прямо в целевую зону. PLGA и желатиновые наночастицы, Янус-частицы и PAMAM дендримеры показали усиленное осаждение, сниженную цитотоксичность и улучшенные терапевтические результаты в доклинических моделях [90–97]. Инженерные металлические и полимерные наночастицы дополнительно поддерживают доставку вакцин и модуляцию пульмонарной иммунной гомеостаза [96–97].

Сердечно-сосудистая система

Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной заболеваемости во всем мире, с >9 млн смертей ежегодно [99–100]. Наноносители — хитосан-липосомы для сиролимуса, PLGA наночастицы для блокеров тромбоцитарного фактора роста и полимерные частицы для доставки VEGF — предлагают адресную терапию рестеноза, миокардиальной ишемии и сердечной недостаточности, улучшая функциональные исходы в животных моделях [102–106].

Онкология

Наномедицина повышает терапевтический индекс химиотерапевтиков, используя эффект усиленного проникновения и удержания (EPR) и стратегии активной адресации (графтинг лигандов, стимуло-реагирующие носители). Биоразлагаемые наноносители с тамоксифеном, доксорубицином, цисплатином, оксалиплатином или 5-фторурацилом достигают устойчивого выпуска, более высокого накопления в опухоли и сниженной системной токсичности, как показано в моделях рака груди, легких и прямой кишки [126–129].

Заключение

Нанотехнологии ускорили разработку высокоспецифических агентов визуализации и систем точечной доставки лекарств, особенно для онкологии, офтальмологии, пульмонологии и кардиологии. Возможность отслеживать наноматериалы в реальном времени в сочетании с масштабируемыми технологиями производства прокладывает путь к клинической трансляции. Тем не менее, остаются проблемы в крупномасштабном производстве, регуляторном надзоре и долгосрочной безопасности. Продолжение междисциплинарных исследований необходимо для полной реализации терапевтического потенциала наномедицины.

Аббревиатуры

AIE:

Агрегация-индуцированная эмиссия

BDP:

Беклометазон дипропионат

BODIPY:

Бордипиррометан

CNTs:

Углеродные нанотрубки

COPD:

Хроническая обструктивная болезнь легких

CuInS₂/ZnS:

Квантовые точки мединдиевой сульфида/цинковой сульфида

CVD:

Химическое осаждение из паровой фазы

DNA:

Дезоксирибонуклеиновая кислота

ENPs:

Инженерные наночастицы

EPR:

Эффект усиленного проникновения и удержания

GCE:

Стеклоуглеродный электрод

GNPs:

Золотые наночастицы

GQD:

Графеновые квантовые точки

HCG:

Хорионический гонадотропин человека

MEMS:

Микроэлектромеханические системы

MI:

Миокардиальная ишемия

MNPs:

Магнитные наночастицы

MSNs:

Мезопористые кремнеземные наночастицы

MWNT:

Многослойные углеродные нанотрубки

NEMS:

Наноэлектромеханические системы

PAH:

Легочная артериальная гипертензия

PCL:

Поликапролактон

PDGF:

Тромбоцитарные факторы роста

PEG:

Полиэтиленгликоль

PET:

Позитронно-эмиссионная томография

PLGA:

Поли(лактид-ко-гликолид)

ROS:

Реактивные формы кислорода

SiRNA:

Малый интерференционный РНК

SLNS:

Твердые липидные наночастицы

SPIOs:

Сверхпарамагнитные оксиды железа

VEGF:

Сосудистый эндотелиальный фактор роста