Золотые наночастицы: передовая диагностика и терапия в медицине — всеобъемлющий обзор

Аннотация

Металлические лекарства имеют 4000-летнюю историю, с платиновыми соединениями, начатыми цисплатином более четырех десятилетий назад. Недавние достижения показывают, что металлические наночастицы, особенно золотые наночастицы (AuNPs), демонстрируют уникальные физико-химические свойства, превосходящие их объемные аналоги. AuNPs одобрены FDA для доставки лекарств, фототермической терапии, контрастирования при визуализации, радиосенсибилизации и генной трансфекции. Этот обзор охватывает диагностический и терапевтический потенциал AuNPs, выделяет клинически одобренные системы, рассматривает вопросы безопасности и обозначает будущие направления для более безопасных и эффективных нанолекарств.

Введение

Нанотехнологии открыли новую эру в диагностике и терапии. AuNPs, ценные за свою стабильность, настраиваемый размер и сильную аффинность к тиолам, могут быть функционализированы таргетирующими лигандами, образовыми агентами или терапевтиками. Их большая площадь поверхности позволяет одновременное присоединение множества мольев, обеспечивая точечную доставку, визуализацию в реальном времени и синергетическую терапию. AuNPs сохраняют биосовместимость объемного золота, но предлагают улучшенное клеточное поглощение и фармакокинетику. Их клинический потенциал охватывает носители лекарств для поздних стадий рака, фототермические агенты для рака простаты и акне, и многое другое.

Золотые наночастицы

AuNPs — твердые коллоиды размером 1–100 нм. Их поверхностный плазмонный резонанс (SPR), форма и химия определяют оптические, каталитические и биологические свойства. Существует два основных пути синтеза: сверху-вниз физические методы (механическое лечение, литография) и снизу-вверх химические подходы. Последний, примером которого служит цитратное восстановление Туркевича, дает сферы 15–150 нм; альтернативные восстановители (NaBH₄, CTAB, askoрбиновая кислота) позволяют контролировать размер и форму. Новые «зеленые» методы — микроволновая плазма в жидкости и растительный синтез — исключают токсичные химикаты и улучшают биосовместимость.

Обзор синтеза

Синтез AuNPs: цитратное восстановление (A) против двухфазного подхода Бруста-Шиффрина (B). Источники: De Gruyter (2013). TOAB тетрабутиламмоний бромид, SH тиолированные молекулы.

Биологические применения AuNPs

Долгая медицинская история золота (с 2600 г. до н.э.) и доказанная нетоксичность подкрепляют биосовместимость AuNPs. Высокая площадь поверхности позволяет конъюгацию таргетирующих лигандов, образовательных красителей и лекарств. Функционализация происходит в основном через золото-тиоловую химию, но биотин-страптавидин и карбодимидное сцепление также вносят вклад. AuNPs отлично работают в трех областях: доставка лекарств, диагностика и терапия.

Доставка лекарств

AuNPs решают проблемы обычных лекарств: низкая биодоступность, быстрый клиренс и резистентность. Их малый размер (≤ 100 нм) облегчает EPR-опосредованное накопление в опухолях и клеточное поглощение. AuNPs защищают груз от протеолиза, продлевают циркуляцию и обеспечивают таргетированный выброс. Применения включают рак (цисплатин, доксорубицин), ожирение и акне. Мультифункциональные AuNPs ко-доставляют лекарства и таргетирующие лиганды, повышая эффективность и снижая внецелевую токсичность.

Диагностические платформы

Оптические свойства AuNPs (LSPR, SERS, флуоресцентное гашение) поддерживают разнообразные биосенсоры. Латеральные тест-полоски (LFA) часто используют AuNPs 30–40 нм для колориметрического обнаружения вирусного РНК, бактериальных антигенов и антител. Например, AuNP-ASO анализ обнаружил РНК SARS-CoV-2 за ~10 мин с пределом обнаружения 0,18 нг/мкл. Эти анализы не требуют приборов, быстры и дешевы.

Колориметрическое обнаружение SARS-CoV-2 с ASO-оболочкой AuNPs. Воспроизведено из ACS Nano (2020).

Контрастирование при визуализации

Высокий атомный номер и электронная плотность AuNPs обеспечивают превосходное ослабление рентгена по сравнению с йодом. Таргетированные AuNPs, конъюгированные с аптамерами PSMA или нуклолина, дали >4-кратное усиление КТ-сигнала в моделях рака простаты или легких. In vivo КТ коллаген-таргетированных AuNPs показал удержание в крови до 6 ч, далеко превышая полужизнь йода. Схожая производительность сообщается для фотоакустического, ядерного, УЗИ и МРТ контрастирования.

In vivo КТ-визуализация коллаген-таргетированных AuNPs (A) и таргетирования лимфатических узлов (B). Воспроизведено из Elsevier (2018).

Флуоресценция и FRET применения

Квантовые AuNPs (≤5 нм) демонстрируют флуоресценцию и действуют как эффективные квиньеры FRET. AuNP-базированные электрохимические иммуносенсоры достигли чувствительности пг/мл для ПСА и нейрон-специфической энолазы. FRET-системы позволяют мониторинг в реальном времени связывания биомаркеров и внутриклеточной генной экспрессии.

Био-баркодинг анализы

Магнитные микропartikelly-AuNPs баркодинг обеспечивает ультразвучительную детекцию белков и нуклеиновых кислот, превосходя ELISA на 5 порядков. Примеры: детекция HIV-1 p24 и ПСА на уровне фг/мл.

AuNPs-базированные терапии

AuNPs могут действовать как терапевтические агенты сами по себе (антиоксидант, антиангиогеник, противовоспалительное) или как носители лекарств. Немодифицированные AuNPs показывают противораковые, противовоспалительные и противожировые эффекты через генерацию ROS и EPR-накопление. Поверхностная функционализация лекарствами, пептидами или аптамерами еще больше повышает специфичность и эффективность.

Фототермическая терапия (PTT)

AuNPs конвертируют NIR свет в тепло за пикосекунды, обеспечивая глубокую гипертермию тканей. AuNRs, наноклетки и наносферы адаптированы для поверхностных или глубоких опухолей. PTT синергетизирует с химиотерапией (Dox, 5-FU) и иммунотерапией, усиливая гибель опухолевых клеток с поражением здоровой ткани.

Антимикробные и антивирусные действия

AuNPs разрушают бактериальные мембраны, генерируют ROS и ингибируют генную экспрессию, преодолевая МДР патогены. Конъюгация с антибиотиками (канамицин, цефаклор) восстанавливает силу против резистентных штаммов. AuNPs также проявляют антивирусную активность против гриппа, коря, денге и ВИЧ, доставляя антивирусные агенты или непосредственно нейтрализуя вирионы.

Генная терапия и трансфекция

AuNPs служат невирусными векторами с высокой эффективностью трансфекции in vitro и in vivo. Катионные AuNPs, загруженные siRNA или плазмидами, достигают >70% нокауна, превосходя коммерческие реактивы. Их проводимая поверхность также повышает эффективность электропорации.

Токсикологические соображения

Хотя AuNPsgenerally инертны, размер, форма, заряд и поверхностная химия влияют на биораспределение и токсичность. Малые частицы (<2 нм) проникают в органеллы, потенциально вызывая необратимый ущерб; более крупные (>15 нм) остаются в цитоплазме. Нейтральные, ПЭГилированные поверхности уменьшают формирование белкового короны и клиренс ретикулоэндотелиальной системой (RES). Доза, время воздействия и путь введения также влияют на безопасность. Текущие исследования направлены на оптимизацию поверхностных покрытий и зеленый синтез для снижения рисков.

Клинические применения

Несколько формуляций AuNPs вошли в клинические испытания. CYT-6091 (27-нм cAuNPs с TNF-α) демонстрирует опухолевую селективность и улучшенную безопасность по сравнению с свободным цитокином. AuroLase® (силициево-золотые нанокожуры) одобрен для фототермического лечения акне. Новые испытания оценивают AuNPs для раков головы/шеи, легких опухолей и метаболических расстройств. Эти успехи подчеркивают трансляционный потенциал AuNPs, одновременно подчеркивая необходимость строгого профилирования безопасности.

Заключение и будущие перспективы

Золотые наночастицы предлагают универсальную платформу для одновременной диагностики, визуализации и терапии. Продолженное уточнение синтеза, функционализации и зеленой химии расширит клиническое внедрение. Решение вопросов токсичности через поверхностную инженерию и всеобъемлющие in vivo исследования остается критическим для полной реализации терапевтического обещания AuNPs.

Доступность данных и материалов

Все данные, приведенные здесь, взяты из рецензируемых публикаций.

Аббревиатуры

5-FU

5-Фторурацил

AuNPs

Золотые наночастицы

AuNPsQ

Квантовые AuNPs

AuNRs

Золотые наностержни

AuNSs

Золотые наносферы

BCA

Био-баркодинг анализ

cAuNPs

Цитрат-обмотанные AuNPs

COVID-19

Синдром тяжелого острого респираторного синдрома-коронавирус-2

CT

Компьютерная томография

DSF

Дисульфид-окруженный пептид

EPR

Повышенная проницаемость и удержание

FRET

Флуоресцентный резонансный перенос энергии

HAuNSs

Пустые AuNSs

PEG

Полиэтиленгликоль

PT

Фототермический

PTT

Фототермическая терапия

RES

Ритикулоэндотелиальная система

ROS

Реактивные формы кислорода

TRMs

Ткане-резидентные макрофаги