Простое изготовление наночастиц BiF3:Ln (Ln =Gd, Yb, Er) @PVP для высокоэффективной компьютерной томографии

Аннотация

Рентгеновская компьютерная томография (КТ) широко используется в клинической практике, и контрастные вещества, такие как йогексол, часто используются для усиления контраста КТ-изображений между нормальной и больной тканями. Однако такие контрастные вещества могут обладать некоторой токсичностью. Таким образом, срочно необходимы новые контрастные вещества для КТ. Из-за большого атомного номера ( Z =83), низкая стоимость, хорошая биологическая безопасность и отличное ослабление рентгеновского излучения (5,74 см ² кг ⁻¹ при 100 кэВ) висмут вызвал большой интерес у исследователей в области наноразмерных контрастных агентов для КТ. Здесь мы синтезировали BiF ₃ :Ln @ PVP наночастицы (НЧ) со средним размером частиц около 380 нм. После покрытия их поливинилпирролидоном (ПВП) BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP обладают хорошей стабильностью и большой биосовместимостью. Между тем, по сравнению с клиническим контрастным веществом Йогексол, BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP показали превосходный контраст при КТ-изображениях in vitro. Впоследствии, после закачки на месте BiF ₃ :Ln @ PVP NPs, значение CT участка опухоли после инъекции было значительно выше, чем значение до инъекции (значение CT до инъекции и после инъекции составляло 48,9 HU и 194,58 HU, соответственно). Морфология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может четко прослеживаться с течением времени после перорального приема BiF ₃ :Ln @ НЧ ПВП. Наконец, BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP полностью выводились из желудочно-кишечного тракта мышей в течение 48 часов после перорального введения без видимого повреждения желудочно-кишечного тракта. Таким образом, наш легко синтезируемый BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP могут быть использованы в качестве потенциального клинического контрастного вещества и могут иметь широкие перспективы применения при компьютерной томографии.

Введение

Рентгеновская компьютерная томография (КТ) позволяет получать изображения внутренних тканей и органов в разрезе с высоким разрешением и низкой ценой [1, 2]. Таким образом, это важное средство диагностики респираторных заболеваний, болезней пищеварительного тракта и мочевыводящей системы [3,4,5,6,7,8]. Однако иногда КТ имеет низкий контраст между пораженными тканями и нормальными тканями. Таким образом, контрастные вещества, такие как йогексол, широко используются в клинической практике для улучшения ослабления рентгеновских лучей в пораженных тканях. Однако клинические контрастные вещества часто используются в больших дозах из-за низкой чувствительности КТ-детекторов [9]. Кроме того, коммерческие контрастные вещества на основе йода обладают чрезвычайно быстрым метаболизмом в организме и серьезными побочными эффектами, включая сердечные приступы и нефротоксичность; эти проблемы ограничивают их клиническое использование и должны быть решены в срочном порядке [10,11,12,13,14,15].

Наноматериалы показали широкую перспективу применения в восстановлении окружающей среды, фотоэлектрических приложениях, катализаторах и т. Д. [16,17,18,19,20,21]. Например, Balati et al. [22] синтезировали гетероструктурированный фотокатализатор (HBTiO ₂ / RBIHM-MoS ₂ ) с использованием импульсной лазерной абляции в жидкости (PLAL) с последующим микроволновым облучением. Наноматериалы также широко используются в медицине, включая визуализацию и лечение.

Золото (Au), тантал (Ta), платина (Pt) и другие элементы с высоким ослаблением рентгеновского излучения вызвали интерес исследователей, и наноматериалы, синтезированные из этих элементов, были хорошо изучены в качестве потенциальных контрастных агентов для компьютерной томографии [ 1, 12, 13, 14, 15, 23, 24]. Однако их высокая цена и неопределенная биобезопасность ограничивают их дальнейшее использование. Висмут (Bi) хорошо известен как элемент биосафа с низкой стоимостью. Он использовался в клинической практике и играет решающую роль в комбинированной терапии Helicobacter pylori . и другие заболевания, включая хронические заболевания печени, а также язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Обладает высокой биологической безопасностью и переносимостью при лечении [7, 25]. Кроме того, Bi был использован при приготовлении контрастных агентов наноразмерного масштаба, таких как HA-BiO NPs, Bi ₂ S ₃ , BION и Bi ₂ Te ₃ из-за большого атомного номера ( Z =83) и отличное ослабление рентгеновского излучения (5,74 см ² кг ⁻¹ при 100 кэВ) [26,27,28,29].

Например, Mohsen Mahvi et al. синтезированный Bi ₂ Te ₃ нанофлейки с помощью процесса получения полиола с помощью микроволнового излучения, который показал лучший коэффициент ослабления рентгеновских лучей, чем коммерческий йогексол [29]. Таким образом, Bi является многообещающим элементом для создания высокоэффективных контрастных агентов для КТ. Однако приготовление наноконтрастных агентов на основе Bi затруднено [30, 31].

Здесь мы объединили Bi с лантаноидами (Gd, Yb, Er) с помощью простого и недорогого протокола для изготовления BiF ₃ :Ln @ наночастицы (НЧ) ПВП. Затем мы исследовали его потенциал для создания контраста для компьютерной томографии. После покрытия образцов ПВП BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP показали хорошую стабильность и низкую биологическую токсичность. Эти образцы демонстрируют лучшее ослабление рентгеновских лучей, чем коммерческий йогексол in vitro, имеют хороший контраст in vivo и обеспечивают отличную визуализацию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Важно отметить, что после 48 часов перорального приема BiF ₃ :Ln @ PVP, наночастицы были полностью выведены из организма, не показывая очевидного повреждения жизненно важных органов, таких как печень и почки. Мы считаем, что наша работа может предоставить новую теоретическую основу для клинического использования наноразмерных контрастных агентов для КТ.

Методы

Все экспериментальные протоколы, включая эксперименты на животных, были одобрены этическим комитетом Университета Сямынь в провинции Фуцзянь, Китай.

Материалы и реагенты

Пентагидрат нитрата висмута (Bi (NO ₃ ) ₃ · 5H ₂ O, ≥ 99,99%), фторид аммония (NH ₄ F, ≥ 99,99%), гексагидрат нитрата иттербия (Yb (NO ₃ ) ₃ · 6H ₂ O, ≥ 99,9%), гексагидрат нитрата эрбия (Er (NO ₃ ) ₃ · 6H ₂ O, ≥ 99,9%), гексагидрат нитрата гадолиния (Gd (NO ₃ ) ₃ · 6H ₂ O, ≥ 99.9%), поливинилпирролидон (PVP, ≥ 99.0%) и йогексол (≥ 99.0%) были закуплены у Aladdin Reagents (Шанхай, Китай). Набор для окрашивания живых-мертвых клеток и набор для подсчета клеток-8 (CCK-8) были куплены у Yeasen (Шанхай, Китай). Среда RPMI 1640, пенициллин, стрептомицин и фетальная бычья сыворотка (FBS) были приобретены у Gibco (Нью-Йорк, США).

Изготовление BiF ₃ :Ln @ НЧ ПВП

БиФ ₃ :НЧ Ln @ PVP были синтезированы гидротермальным методом. В частности, 1 ммоль Ln (NO ₃ ) ₃ , (Ln =Yb, Er и Gd) и 1 ммоль Bi (NO ₃ ) ₃ растворяли в 35 мл раствора, включающего 5 мл деионизированной воды (ДИ) и 30 мл этиленгликоля, с образованием прозрачного раствора А. Затем его смешивали с 0,5 г ПВП (M _W =10000) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. NH ₄ F (20 ммоль) растворяли в 10-мл DI с образованием раствора B. Затем раствор B выливали в раствор A, и после перемешивания в течение 20 минут образовывался белый раствор C смеси. Затем раствор C помещали в автоклав на 50 мл и нагревали до 180 ° C в течение 24 ч. Через 24 часа температура естественным образом упала до комнатной. Наконец, образцы центрифугировали (8000 об / мин, 3 мин) и промывали ДИ и спиртом, чтобы смыть непрореагировавшие вещества. Последние образцы были собраны методом сублимационной сушки.

Характеристика BiF ₃ :Ln @ НЧ ПВП

Морфология BiF ₃ :НЧ Ln @ ПВП детектировали с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ, TECNAI G20 F30 TWIN, Oxford) при рабочем напряжении 300 кВ. Состав наночастиц анализировали с помощью энергодисперсионного спектра (EDS) в ПЭМ, включая анализ карты. Инфракрасную спектроскопию с преобразованием Фурье (FTIR, спектрометр Thermo Scientific Nicolet iN10 MX, США) использовали для различения функциональных групп образцов. Кристаллическая структура и фазовые особенности BiF ₃ :Ln @ PVP NP использовали порошковую дифракцию рентгеновских лучей (XRD, D8 Advance) с Cu Kα-излучением в условиях 40 кВ и 40 мА. Распределение размеров наночастиц, диспергированных в DI и PBS (pH 7,4), исследовали методом динамического светорассеяния (DLS, Brookhaven Instruments-Omni, США).

Клеточная линия и клеточная культура:клетки HepG2 были из банка клеток Китайской академии наук (Шанхай, Китай). Клетки культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и 1% пенициллин-стрептомицин, при 37 ° C и 5% CO ₂ условия. Питательные среды меняли через день.

Цитосовместимость BiF ₃ :Ln @ НЧ ПВП In Vitro

Цитосовместимость BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP in vitro оценивали с помощью анализа живых мертвецов и анализа CCK-8. Более подробно, клетки HepG2 были собраны и высеяны в конфокальные чашки при 5,0 × 10 ⁵ . Затем клетки культивировали в течение ночи. БиФ ₃ :Суспензии Ln @ PVP NP затем добавляли к клеткам в различных концентрациях (100, 200 и 400 мкг / мл) и использовали в качестве экспериментальных групп. Тем временем добавляли среду без наночастиц и устанавливали ее в качестве контрольной группы. Впоследствии обе экспериментальные группы и контрольная группа культивировали в течение 24 часов. Через 24 часа мы осторожно удалили исходную среду, и затем был проведен анализ живых мертвецов в соответствии с протоколом, предоставленным производителем. Вкратце, живые клетки были помечены кальцеином-AM, а мертвые клетки окрашены йодидом пропидия (PI); Затем клетки наблюдали под конфокальным микроскопом (Nikon, Япония).

Был проведен анализ CCK-8 для дальнейшего определения цитотоксичности BiF ₃ :НЧ Ln @ ПВП in vitro. Более подробно, клетки HepG2 собирали и высевали в 96-луночный планшет с 3000 клеток на лунку и культивировали в инкубаторе в течение ночи. Различные концентрации BiF ₃ :Ln @ PVP NP (0, 25, 50, 100, 200 и 400 мкг / мл) смешивали с клетками и культивировали в течение 24 часов. Реагент CCK-8 (10 мкл) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 2 ч при 37 ° C. Позже значения OD для каждой лунки измеряли при 450 нм с помощью SPECTRA max Microplate Reader (модель 680, Bio-Rad, Токио, Япония), и жизнеспособность клеток в каждой концентрации рассчитывали в соответствии с формулой, предоставленной производителем. Эти эксперименты повторялись трижды.

Животные

Самки бестимусных мышей BALB / c (возрастом от 4 до 6 недель) были получены из Центра лабораторных животных Университета Сямэнь (Сямэнь, Китай). Мышей выращивали в стерильных условиях и выдерживали в течение 12-часового цикла свет / темнота. Животным вводили клетки HepG2 (1,0 × 10 ⁷ / мл) подкожно, чтобы вызвать образование опухоли. Все эксперименты на животных в этой работе проводились в соответствии с протоколом, утвержденным Комитетом по уходу и использованию животных Университета Сямэнь.

Биосовместимость BiF ₃ :Ln @ PVP НЧ In Vivo

Гистологический анализ был использован для наблюдения за биосовместимостью BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP in vivo. Мышам экспериментальной группы вводили BiF ₃ :Суспензия Ln @ PVP NP в дозе 200 мг / кг через хвостовую вену; Контрольным мышам внутривенно вводили такой же объем PBS. Через 24 часа основные органы, включая сердце, печень, селезенку, легкие, почки и мозг, были немедленно удалены после умерщвления мышей. Все органы фиксировали 4% параформальдегидным фиксатором на 12 ч, а затем заливали парафином и нарезали срезы. Наконец, было проведено окрашивание гематоксилин-эозином (H&E). Морфологию органов оценивали и фиксировали с помощью вертикального флуоресцентного микроскопа (Leica DM2700 P, Германия).

Производительность CT BiF ₃ :Ln @ PVP НЧ in vitro и in vivo

Изучить применение BiF ₃ :Ln @ PVP NPs in vitro КТ, BiF ₃ :Суспензии Ln @ PVP NP и йогексола были приготовлены и разбавлены до 0, 0,625, 1,25, 2,5, 5,0, 10,0 и 20,0 мг / мл и перенесены в 0,3 мл пробирки Эппендорфа. КТ изображения и соответствующие значения КТ BiF ₃ :Суспензии Ln @ PVP NP и Iohexol были получены и зарегистрированы с помощью прибора рентгеновской компьютерной томографии (Siemens) с рабочим напряжением 50 кВ и 80 кВ соответственно. Затем, возможность визуализации BiF ₃ с помощью компьютерной томографии. :НЧ Ln @ PVP изучены in vivo; БиФ ₃ :Суспензию Ln @ PVP NP внутриопухолево вводили голым мышам с опухолью в дозе 200 мг / кг (100 мкл). Впоследствии мышей анестезировали и использовали аппарат рентгеновской компьютерной томографии (Siemens, 80 кВ, 88 мкА) для получения изображений КТ до и после введения BiF ₃ :Ln @ PVP.

Производительность CT BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP в ЖКТ и гистологическом анализе

Для дальнейшего изучения ценности BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP при КТ, мышей не кормили в течение ночи и перорально вводили BiF ₃ :Суспензия Ln @ PVP NP (300 мкл, 20 мг / мл) через желудочный зонд. Затем мышей вводили внутрибрюшинную анестезию хлоралгидратом. Затем изображения GI с разными интервалами (0, 15 мин, 30 мин, 120 мин, 6 ч, 12 ч, 24 ч и 48 ч) были сняты при 80 кВ. Наконец, 3D-модели мышей были реконструированы с помощью компьютерной томографии. Затем мышей умерщвляли, удаляли желудки, тонкий и толстый кишечник и фиксировали 4% параформальдегидом в течение 12 часов. Затем их заливали парафином и делали срезы перед окрашиванием H&E для оценки желудочно-кишечной токсичности BiF ₃ :Ln @ PVP NPs.

Статистический анализ

Дата были проанализированы с использованием однофакторного дисперсионного анализа; а P значение <0,05 считалось статистически значимым во всех анализах (уровень достоверности 95%).

Результаты и обсуждение

Изготовление и физико-химические свойства BiF ₃ :Ln @ НЧ ПВП

Во-первых, BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP были получены гидротермальной реакцией (схема 1). На рис. 1А показана морфология BiF ₃. :Ln @ PVP NPs по ТЕМ. БиФ ₃ :НЧ Ln @ ПВП имеют однородную сферическую структуру. Средний размер BiF ₃ :Ln @ PVP NPs имеет размер около 380 нм и равномерно диспергирован. На вставке показано, что наночастицы имеют относительно узкий гранулометрический состав (внизу справа). Состав BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP были проанализированы EDS после оценки морфологии BiF ₃ :Ln @ НЧ ПВП. На рис. 1B – F показано изображение BiF ₃ в темном поле. :НЧ Ln @ PVP, полученные до элементного анализа. Результаты показывают, что наши наночастицы в основном состоят из элементов Gd, Yb, Er и Bi, что указывает на то, что BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP были успешно синтезированы.

ПВП является эффективным стабилизатором для улучшения биосовместимости и стабильности наноматериалов [32]. Поэтому мы модифицировали наши наночастицы с помощью ПВП, как сообщалось ранее [33]. Спектры FTIR были использованы для определения того, был ли PVP успешно нанесен на поверхность наночастиц (рис. 2). Были сильные пики поглощения группы C =O и пики группы C – N при 1658 и 1293 см ^-1 . , соответственно. Они были получены из ПВП, что свидетельствовало о том, что покрытие ПВП на поверхности наночастиц было полным [34]. Рентгенограмма BiF ₃ :Ln @ PVP NP показаны на рис. 3. На рис. 3A показано, что все пики хорошо согласованы со стандартной картой BiF _3: Данные Ln (PDF 74-0144) дополнительно демонстрируют, что BiF ₃ :Ln @ PVP NP были успешно приготовлены. Атомные параметры BiF ₃ Структура может быть использована в качестве начальных параметров в стандартной cif-карте через программу Diamond. Стандартная структура дает PDF 74-0144, a = b = c =5,865 Å, V =201,75 (3) Å, а плотность ( c ) =8,755. БиФ ₃ Кристаллическая структура, если смотреть со стороны оси C, имеет слои, уложенные в направлении, перпендикулярном оси A (рис. 4B), а вид одиночной структуры с оси A показывает, что Bi находится в центре атома (рис. 4С). Эти результаты показывают, что BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP имеют хорошую кристаллическую структуру, а покрытие поверхности лишь незначительно влияет на кристаллическую структуру BiF ₃ :Ln @ PVP NPs.

Стабильность и цитосовместимость BiF ₃ :Ln @ НЧ ПВП

Поскольку размер дисперсии наночастиц может влиять на взаимодействие с биологическими системами, необходимо изучить размер дисперсии наночастиц в различных растворах [33]. На рис. 4A, B показано, что BiF _3: НЧ Ln @ PVP имеют относительно узкое распределение в DI и PBS (pH =7,4), что указывает на то, что BiF _3: НЧ Ln @ PVP обладают хорошей стабильностью в различных растворах. Таким образом, они подходят для биологических применений.

Цитотоксичность BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP были изучены после доказательства того, что BiF _3: НЧ Ln @ PVP обладают хорошей стабильностью в различных растворах. В эксперименте "живые-мертвые" оценивалась цитотоксичность BiF _3: Ln @ PVP NPs. Явной красной флуоресценции не наблюдалось, когда концентрация BiF ₃ Суспензия:Ln @ PVP NP достигла 400 мкг / мл и культивировалась с клетками HepG2 в течение 24 часов (по сравнению с контрольной группой; рис. 4C). Это указывает на отсутствие значительной гибели клеток в экспериментальной группе. Впоследствии был проведен анализ CCK-8 для дальнейшего изучения цитотоксичности BiF ₃ :Ln @ НЧ ПВП. На рисунке 4D показана жизнеспособность клеток HepG2, инкубированных с различными концентрациями BiF ₃. :Суспензии Ln @ PVP NP в течение 24 часов, экспериментальные группы клеток HepG2 все имели относительно высокую жизнеспособность клеток. Кроме того, жизнеспособность клеток достигала 85,96%, когда концентрация BiF _3: Суспензия Ln @ PVP NP достигла 400 мкг / мл. Эти результаты продемонстрировали, что BiF _3: НЧ Ln @ PVP обладают благоприятной биосовместимостью in vitro, что может быть связано с покрытием PVP на поверхности BiF ₃ :Ln @ PVP NPs.

Биосовместимость BiF ₃ :Ln @ PVP НЧ In Vivo

Помимо низкой цитотоксичности, хорошая биосовместимость in vivo является еще одним необходимым условием клинического использования контрастных веществ [35]. Таким образом, BiF _3: Суспензию Ln @ PVP NP готовили и вводили мышам в дозе 200 мг / кг (100 мкл) через хвостовую вену. Такой же объем раствора PBS вводили и использовали в качестве контрольной группы. Через 24 часа мышей умерщвляли и вырезали основные органы во время вскрытия трупа. Окрашивание H&E проводили для оценки системной токсичности. На рисунке 5 не видно явных патологических отклонений после BiF ₃. :Введение НЧ Ln @ PVP в течение 24 ч. Эти результаты показывают, что BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP обладают хорошей биосовместимостью, что согласуется с низкой цитотоксичностью, показанной выше.

Возможности BiF ₃ :Ln @ PVP NPs In vitro КТ-изображение

Элементы с высокими атомными номерами обычно имеют высококонтрастные эффекты из-за их большого ослабления рентгеновского излучения. Например, контрастные вещества, приготовленные из драгоценных металлов с высоким атомным номером (Au [36], Ag [37] и т. Д.), Как сообщалось ранее, обладают превосходными эффектами компьютерной томографии. Таким образом, можно считать перспективным тип контрастного вещества. Однако их высокая стоимость ограничивает их дальнейшее клиническое применение. Висмут обладает хорошей биологической безопасностью и низкой стоимостью, с большой способностью ослаблять рентгеновское излучение [38,39,40,41]. Здесь, чтобы оценить эффект контрастного вещества BiF ₃ :Ln @ PVP NPs, мы сравнили способность BiF ₃ ослаблять рентгеновское излучение. :НЧ Ln @ PVP с коммерческим раствором контрастного вещества Iohexol in vitro. На рис. 6A, B показаны соответствующие изображения КТ BiF ₃. :Ln @ ПВП и Йогексол при разном рабочем напряжении (50 кВ и 80 кВ соответственно). Рисунок 6A, B показывает, что уровень серого изображения постепенно изменяется от черного оттенка к белому по мере увеличения концентрации суспензий. Однако при той же концентрации BiF ₃ :Ln @ PVP имеет более яркий оттенок, чем Iohexol, потому что коэффициент ослабления рентгеновских лучей Bi выше I (Bi составляет 5,74 см ² кг ⁻¹ а я - 1,94 см ² кг ⁻¹ при 100 кэВ) [42].

На рисунке 6C показано, что значение CT (Hounsfield Unit, HU) линейно увеличивается с увеличением BiF ₃. :Ln @ PVP NPs и концентрация йогексола (оба R ² > 0,99) независимо от рабочего напряжения. Значение CT удельной массовой концентрации BiF ₃ :Ln @ PVP NP намного выше, чем у Йогексола (в 1,5 и 1,7 раза выше, чем при 50 кВ и 80 кВ соответственно). Эти результаты показывают, что BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP могут обеспечивать лучший контрастный эффект при тех же дозах по сравнению с коммерческим йогексолом; эти данные подтверждают, что BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP обладают хорошей способностью визуализации in vitro КТ, что имеет большое значение, поскольку может уменьшить количество контрастного вещества, обеспечивая при этом хорошие эффекты визуализации. Это может значительно снизить токсичность и побочные эффекты.

Эффект контрастности BiF ₃ :Ln @ PVP НЧ In vivo КТ-изображение

БиФ ₃ :Суспензию Ln @ PVP NP затем вводили внутриопухолевым путем мышам с опухолью (200 мг / кг, 100 мкл) для оценки контрастного эффекта BiF ₃ :Ln @ PVP NPs in vivo КТ. Сильное изменение интенсивности сигнала обнаруживается по сравнению с исходным уровнем в той же области опухоли после 1 часа введения BiF ₃ :Ln @ PVP NP суспензия (рис. 7A). Между тем, на рис. 7B показано, что значение CT для пост-впрыска (184,58 HU) намного выше, чем для предварительного впрыска (48,9 HU). Это связано с увеличением коэффициента ослабления рентгеновского излучения опухолевой тканью после BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP распределяются в опухолевой ткани. Результаты показывают, что BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP обладают отличной способностью к КТ-визуализации in vivo.

Производительность КТ-визуализации желудочно-кишечного тракта для BiF ₃ :Ln @ PVP NPs и его токсичность для желудочно-кишечного тракта

Воодушевленные многообещающими результатами, приведенными выше, мы были заинтересованы в дальнейшей оценке потенциального применения BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP в КТ. Как распространенный неинвазивный метод визуализации, КТ играет жизненно важную роль в диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта и разработке планов лечения благодаря удобной обработке изображений, отсутствию повреждения тканей и безболезненности пациентов [43, 44]. Обычно используемый контрастный агент сульфат бария обычно используется вместе с аэрогенным порошком. Из-за разной плотности, продуцируемой двумя веществами, желудочно-кишечный тракт не всегда может быть четко отображен, что приводит к пропущенному диагнозу, что ограничивает его клиническое использование [45]. Таким образом, очень важно изучить высокоэффективные контрастные вещества для ЖКТ, не требующие дополнительной помощи. В этой работе мы исследовали влияние BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP в желудочно-кишечном тракте голых мышей.

На Фигуре 8A показано, что форма желудка и тонкой кишки стала видимой после перорального введения BiF ₃. :Суспензия Ln @ PVP NP (20 мг / мл, 300 мкл) в течение 15 мин. Через 30 минут BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP метаболизируются во время перистальтики желудка. Морфология желудка ослабла. Через 120 минут большая часть BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP метаболизировались из желудка, и был виден только оставшийся контур желудка. БиФ ₃ :НЧ Ln @ PVP начали появляться в контуре толстой кишки через 6 часов, что указывает на то, что наночастицы начали обогащаться в толстой кишке; морфология толстой кишки была отчетливо видна через 12 часов. Большая часть BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP были выведены, и лишь небольшая часть остается через 24 часа. Мы не смогли наблюдать морфологию GI через 48-часовой интервал, что указывает на то, что все BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP выводились из желудочно-кишечного тракта. После того, как наночастицы были полностью выведены из желудочно-кишечного тракта, мышей умерщвляли и удаляли желудок, тонкий и толстый кишечник для анализа H&E для оценки токсичности BiF ₃ для желудочно-кишечного тракта. :Ln @ НЧ ПВП. На рис. 8В не видно явных гистологических изменений в желудке, тонком или толстом кишечнике после 48 часов перорального введения BiF ₃. :Ln @ PVP NPs, демонстрирующие, что BiF3:Ln @ PVP NPs не обладают значительной токсичностью для желудочно-кишечного тракта. Эти результаты показывают, что BiF ₃ :Ln @ PVP NP могут быть использованы в качестве потенциального контрастного агента для КТ желудочно-кишечного тракта для улучшения характеристик КТ-визуализации желудочно-кишечного тракта, при этом не проявляя явной токсичности для желудочно-кишечного тракта.

Эти результаты показывают, что BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP потенциально могут использоваться в качестве контрастных агентов клинической КТ для визуализации опухолей и желудочно-кишечного тракта. Однако из-за ограничения размера частиц BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP не могут достичь хорошего эффекта повышенной проницаемости и удерживания (EPR) [46]. Долгосрочная биологическая безопасность BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP и метаболический процесс in vivo требуют дальнейшего изучения.

Заключение

Здесь мы синтезировали новый контрастный агент CT с помощью гидротермального процесса. Данные ПЭМ показывают, что BiF ₃ :НЧ Ln @ PVP имеют однородную сферическую структуру со средним размером около 380 нм. Спектры FTIR показывают, что PVP был успешно намотан на поверхность наночастиц для повышения биологической безопасности наночастиц. Затем мы сравнили эффект визуализации КТ in vitro с йогексолом при различных рабочих напряжениях. Результаты показывают, что BiF ₃ :Ln @ PVP NP имеют лучшую способность ослаблять рентгеновское излучение, чем Iohexol. Biocompatibility studies show that the BiF₃ :Ln@PVP NPs have no obvious toxicity to major organs in vivo. Finally, the good X-ray attenuation ability allows BiF₃ :Ln@PVP NPs to have good contrast imaging effects in vivo to successfully visualize the GI tract in detail without causing damage to the GI tract. Therefore, our work offers a high-efficiency CT contrast agent with good water-soluble stability, good biosafety, and high efficiency. These features make it a potential candidate for clinical contrast agents.