Прогресс термочувствительных гидрогелей для таргетной терапии опухолей

Аннотация

По сравнению с традиционными стратегиями терапии опухолей, гидрогель как система-резервуар лекарств может реализовать释放 лекарств по требованию и способность глубокого проникновения в ткани. Он также демонстрирует отличное удержание в месте опухоли для усиления эффекта проницаемости и удержания при лечении опухолей. Это может значительно преодолеть резистентность лекарств и тяжелые побочные эффекты. Неорганические/органические композитные гидрогели привлекли широкое внимание благодаря своим комбинированным эффектам, усиливающим терапевтические эффекты против различных видов опухолей. Ин ситу инъецируемые гидрогели могут надежно удерживать лекарства в местах поражения без утечки и гарантировать лучшую биобезопасность. Более того, гидрогель обладает взаимосвязанными макропорами, которые могут обеспечить достаточное пространство для транспорта питательных веществ, клеточной активности и клетка-клетка взаимодействий. Термическая терапия — эффективная стратегия для лечения опухолей благодаря своей минимальной инвазивности и высокой селективности. Поскольку локальная температура может быть точно контролируема и помогает избежать риски разрушения иммунной системы организма и аблирования нормальных клеток, термическая терапия демонстрирует значительные результаты лечения. Тем не менее, когда клеточная температура достигает примерно 43 °C, это вызывает долгосрочную инактивацию клеток. Основываясь на этих достоинствах, формулировки термочувствительных гидрогелей с адаптивными функциями показывают отличную эффективность, неограниченную способность проникновения в ткани и мало деleterious побочных эффектов. Кроме того, термочувствительный гидрогель имеет уникальные физические свойства под внешними стимулами, что делает его идеальной системой доставки лекарств для释放 по требованию в лечении опухолей. Эта статья будет обзорять состояние термочувствительных гидрогелей в клиническом применении для терапии рака.

Введение

За последние годы исследователи фокусировали свое внимание на 3D биоматериалах, поскольку перекрестно-связанные макропоры обеспечивают достаточное пространство для транспорта питательных веществ, клеточной активности и клетка-клетка взаимодействий [1]. Как идеальные носители лекарств, гидрогель имеет минимальную инвазивность. Он может формировать желаемые формы для удовлетворения требований нерегулярных мест поражения в терапии рака [2]. Традиционный гидрогель обычно фабрикуется через физическое взаимодействие или химическое связывание составляющих полимеров, что имеет минимальные эффекты на их функцию [3]. Гидрогель как система доставки лекарств должен отвечать на эндогенные/экзогенные стимулы, тем самым обеспечивая释放 лекарств по требованию в местах поражения и снижая ненужные побочные эффекты на нормальные ткани [4]. Функциональные неорганические наноматериалы, включенные в гидрогель, могут значительно преодолеть внутренние ограничения, обладая другими увлекательными свойствами и заметно улучшая стимуло-реактивную терапевтическую эффективность [5–7].

Термическая терапия имеет преимущества локального контроля температуры и минимальной инвазивности, что сделало ее новым терапевтическим подходом после химиотерапии, лучевой терапии и хирургического вмешательства в текущем лечении опухолей [8]. Основываясь на гидрогеле неорганического материала медиаторной термотерапии с уникальной физической особенностью под определенными стимулами, это идеальная платформа доставки агента для терапии дозы лекарств по требованию в местах поражения [9–11]. По сравнению с традиционными синергетическими терапевтическими подходами (химио/лучевая терапия, химио/фотодинамическая терапия и фотодинамическая/фототермическая терапия), термочувствительный гидрогель, загруженный противоопухолевыми лекарствами. Это может помочь проникнуть лекарствам в глубокие ткани, формировать желаемые формы для заполнения нерегулярных тканей и способствовать заживлению ран [12]. Также мягкое нагревание может улучшить результаты химиотерапии, улучшая проницаемость цитомеμβраны для увеличения клеточного поглощения лекарств и контролируя释放 лекарств из гидрогеля. Когда клеточная температура превышает 41 °C, происходит денатурация белков и временная инактивация клеток, и это длится несколько часов. Когда температура достигает примерно 43 °C, это вызывает долгосрочную инактивацию клеток [13]. Более того, ин ситу инъекция термочувствительного гидрогеля в места поражения может избежать риска накопления лекарств в печени и селезенке для улучшения результатов терапии и гарантии лучшей биобезопасности ин виво [14].

Преимущество термочувствительного гидрогеля в клинике может облегчить администрирование, улучшить терапевтическую эффективность в регионе поражения и снизить ненужный ущерб нормальным тканям, тем самым улучшая соблюдение пациентами. Эта статья резюмирует некоторые термочувствительные гидрогели для улучшения лечения заболеваний и делает текущее состояние гидрогеля в клиническом применении.

Магнитная гипертермическая гидрогель

Хорошо известно, что дозировка легирования неорганических наночастиц в гидрогель неизбежно влияет на внутренние свойства гидрогеля, что обычно показывает доза-зависимость [15]. Высокая концентрация агентов усиливала бы терапевтическую эффективность. Однако ненужно это ухудшает реологические свойства гидрогеля, приводя к взрывному释放, неконтролируемому лечению и тяжелым побочным эффектам на нормальные ткани [16].

Сложно фабриковать высокопроизводительный наночастичный гидрогель, который должен балансировать внутренние свойства гидрогеля и ассоциировать функции, связанные с процессом загрузки неорганических наночастиц. Это противоречие очень очевидно при проектировании магнитного гидрогеля в синергетической термо-химиотерапии для высокоэффективного постоперационного лечения [17]. Этот недостаток был бы эффективно преодолен, обеспечивая хорошие реологические свойства и достаточную эффективность нагрева. Это основано на гликоль-хиitozане, дифункциональном телечелическом поли(этиленгликоле) (DT-PEG) и ферромагнитных вихревых доменах оксида железа (FVIOs) как сырьевых материалах (Рис. 1) [18]. По сравнению с традиционным магнитным гидрогелем, полученный магнитный гидрогель преодолевает побочные эффекты и демонстрирует замечательные реологические свойства и высокую способность конвертации тепла в переменном магнитном поле [19]. Кроме того, этот самоадаптирующийся магнитный гидрогель регулирует лекарство в долгосрочной устойчивой манере. Он прямо таргетирует места поражения. Магнитная гипертермия может способствовать интернализации лекарства, в конечном счете вызывая апоптоз раковых клеток и уменьшая размер опухоли. FVIO-включенный гидрогель обладает особенностями самоисцеления, быстрого гелеобразования и само-подтверждающей способности, которые могут удовлетворить синергетическую термо-химиотерапию и предоставить альтернативную стратегию для решения неудовлетворенной клинической потребности. Эта работа подчеркивает потенциальное обещание для точности мест инъекций. Она усиливает эффективность магнитной гипертермии для ксенографтового лечения опухолей.

Иллюстрирует FVIO-функционализированный магнитный гидрогель с оптимальными адаптивными функциями для профилактики рецидива рака груди после операции [18]. Copyright 2019 Adv. Healthcare Mater

Гидрогель с поглощением ближнего инфракрасного излучения

Фототермическая терапия (PTT) привлекла широкое внимание благодаря своим непревзойденным преимуществам в лечении рака, включая контролируемое лечение и удовлетворительные результаты искоренения рака [20–22]. Однако конвенциональная PTT имеет плохое проникновение в место глубоких поражений, принося вредные эффекты на терапию. Химиотерапия и PTT синергетическая стратегия может быть приятным кандидатом для усиления терапевтической эффективности опухоли [23].

Различные фототермические материалы широко использовались как носители доставки лекарств или сопрягающие реагенты для терапии рака, включая металло-органические каркасы и углеродные точки [24–27]. Среди этих материалов сопряженные полимерные точки (Pdots) биосовместимы, деградируемы и нетоксичны биоматериалом с легкой функционализацией. Они малы по размеру и обладают выдающимися фотофизическими свойствами [28–31]. Что еще важнее, Pdots с сильными оптическими поглощающими свойствами и фотостабильностью в окне ближнего инфракрасного (NIR) света являются удовлетворительными агентами для PTT и фотоакустической визуализации (PAI) [32–34]. Иогексол — эффективный и безопасный контрастный агент, одобренный U.S. Food and Drug Administration для компьютерной томографии (CT) тела [35]. Однако время иогексола для CT визуализации очень коротко, и это неизбежное недостаток ограничивает иогексол широко используемым в клинике [26]. Графтирование иогексола в Pdots-DOKS-основанный термочувствительный гидрогель может успешно преодолеть этот недостаток иогексола для усиленной CT визуализации способности. Это делает гидрогель отличным кандидатом, используемым в тераностике рака.

Основываясь на этих достоинствах, Men et al. представили многофункциональную Pdots@гидрогель платформу доставки лекарств с хорошей биодеградабельностью, сильной NIR поглощающей способностью, высокой фототермической конверсионной эффективностью и контролируемым释放 лекарств, приятной CT/PA/флуоресцентной визуализацией способностью и усиленными терапевтическими результатами опухоли (Рис. 2) [36]. Полученная NIR светом-медиаторная Pdots-DOKS-иогексол@гидрогель система демонстрирует сильные фототермические эффекты. Она достигла доза-контролируемой химиотерапии интервальным NIR светом облучением, превосходного проникновения в ткани и минимальной инвазивности в лечении рака, тем самым ингибируя рост опухоли. Что еще важнее, наноинженерная модальность для Pdots-DOKS-иогексол@гидрогеля обладает отличной CT/FL/PA визуализацией способностью и высокой биосовместимостью для детекции рака. Следовательно, концепция интеграции различных диагностических/терапевтических агентов в одну систему может потенциально применяться к различным перспективам терапии заболеваний в клинике.

a Схема фабрикации сопряженного полимера IDT − BTzTD. b Схема фабрикации IDT − BTzTD Pdots. b Схема Pdots − DOKS − иогексол@гидрогеля для тримодальной FL/PA/CT визуализации-руководящей синергетической химио-фототермической терапии рака [36]. Copyright 2020 ACS Appl. Mater. Interfaces

Бифункциональный гидрогель с фототермическими эффектами

В настоящее время лечение костных опухолей в основном зависит от хирургического вмешательства и синергетических подходов химио/лучевой терапии, что значительно улучшает выживаемость пациентов [37]. Однако хирургическое вмешательство всегда вызывает костные дефекты. Он не полностью удаляет опухолевые клетки, делая костные ткани трудными для самовосстановления, и остаточные раковые клетки пролиферируют в течение нескольких дней. Поэтому значимо разработать биоматериал с терапией опухоли и одновременно способствовать костной регенерации после операции.

Инъецируемый гидрогель как многообещающий альтернативный подход может формировать желаемые формы для заполнения дефектных тканей. Его компоненты очень похожи на костные ткани для улучшения остеогенной способности [38]. Инъецируемый гидрогель, применяемый в костной тканевой инженерии, должен быть достаточно медленным для удовлетворения хирургического обращения и одновременно достаточно быстрым для реализации стабильности и функции после инъекции ин виво [39]. Для решения этих проблем Luo и его соавторы предоставили новый бифункциональный инъецируемый гидрогель. Этот гидрогель использовал полидопамин (PDA) для модификации нано-гидрок시아патита (n-HA) и иммобилизации цисплатина (DDP) для фабрикации PHA-DDP частиц. Затем он ввел PHA-DDP частицы в Шифф-базированную реакционную систему между хитосаном (CS) и окисленным натриевым алгинатом (OSA) (Рис. 3) [40]. Нано-гидрок시아патит (n-HA) играл важную роль в костном формировании, который является основным неорганическим материалом в костных тканях и состоит из кальция и фосфора элементов [41]. Вдохновленный мидиями PDA как идеальный кандидат для фототермических агентов имеет хорошую биосовместимость и биодеградабельность и имеет обильные функциональные группы. Вдохновленный мидиями PDA легко осаждается на различных веществах, таких как загрузка противоопухолевых лекарств (цисплатин, DDP) через водородные связи или другие взаимодействия [42–44]. Кроме того, n-HA модифицировался в PDA для получения PDA-декорированного n-HA (PHA), улучшая адгезию и пролиферацию клеток [45].

Схематическая иллюстрация формирования бифункциональных OSA-CS-PHA-DDP гидрогелей и био-применения [40]. Copyright 2019 Macromol. Biosci

Успешно полученный OSA-CS-PHA-DDP инъецируемый гидрогель имеет отличные фототермические эффекты PDA ингибирования роста опухоли через локальную гипертермию под лазерным облучением. Кроме того, мягкие фототермические эффекты могут улучшить проницаемость цитомембран для увеличения клеточного поглощения противоопухолевых лекарств. Они могут разрушить водородные связи между DDP и PDA для улучшения释放 лекарств и усиления эффектов терапии опухоли. Что еще важнее, обильные функциональные группы PDA могут способствовать пролиферации и адгезии костных мезенхимальных стволовых клеток и дальше облегчать формирование новой костной ткани. Этот бифункциональный гидрогель интегрирует терапию опухоли с костной регенерацией на основе этих свойств. Он показывает многообещающий подход для опухолевых костных дефектов в клинике.

PTT/PDT-реактивный агарозовый гидрогель

Опухолевая васкулатура имеет плохую целостность структуры, что приводит к недостаточному кислородному снабжению в регионах опухоли. Гипоксическое условие вызывает кислую микросреду опухоли за счет увеличения производства молочной кислоты через анаэробную гликолиз [46]. Таким образом, гипоксия и низкий pH являются общими признаками микросреды опухоли, серьезно компрометирующими терапевтическую эффективность.

Фототермическая терапия разрушает опухолевые ткани на основе локальной гипертермии, медиаторной фототермическими агентами под лазерным облучением [47]. Таким образом, различные виды фототермических агентов были разработаны для удовлетворения производительности PTT [48]. Однако большинство из них все еще имеют некоторые недостатки в клиническом применении, такие как неразлагаемость, низкая биобезопасность и сложный процесс синтеза. Гуминовая кислота (HA) имеет отличную фототермическую конверсионную способность и фотоакустическую (PA) визуализацию, которая извлекается из биохимической гумификации животных и растительных веществ и привлекла растущее внимание в PTT [49]. В то же время, фотодинамическая терапия (PDT) — другая эффективная стратегия для терапии опухоли, использующая реактивные кислородные виды (ROS), генерируемые из молекул кислорода в присутствии фотосенсибилизаторов (PS) под лазерным возбуждением [50]. Хлорин e6 имеет высокую выходную способность ROS и низкую темную токсичность, которая широко использовалась в PDT [51]. Но внутренняя гипоксическая микросреда может компрометировать терапевтические эффекты в процессе PDT.

LMP агарозовый гидрогель плавится при температуре выше 65 °C и сол-гель переход начинается при температуре ниже 25 °C в процессе охлаждения, что демонстрирует большой потенциал для администрирования лекарств по требованию путем точной регуляции различных температур [7, 52]. Следовательно, рационально спроектированный и функционализированный LMP агарозовый гидрогель — многообещающий подход для реализации высокой биодоступности лекарств и усиления терапевтического результата через одну инъекцию. Как показано на Рисунке 4, Hou et al. предоставили новый «ко-ловушка» подход путем одновременной инкорпорации SH, Ce6 и MnO₂ наночастиц в низкотемпературно плавившийся (LMP) агароз, и полученный агароз@SH/MnO₂/Ce6 гибридный гидрогель успешно использовался для улучшения PTT/PDT через улучшение гипоксической микросреды опухоли [53]. После того, как синтезированный гибридный гидрогель инъецировался в области опухоли, демонстрируя отличную биосовместимость и биодеградабельность, особенно когда он точно вводился в внутреннюю часть. Кроме того, MnO₂ и Ce6 могут непрерывно проникать в окружающую среду путем размягчения и гидролиза гибридного гидрогеля. Что еще важнее, SH как поглотитель света конвертирует свет в тепло под лазерным облучением, таким образом сам гидрогель может применяться в PTT. Что еще, MnO₂, высвобожденный из гидрогеля, может катализировать избыточный H₂O₂ в опухолевых тканях для генерации кислорода, который может усилить результаты PDT при воздействии 660 нм лазера и ослабить гипоксическую микросреду опухоли. Этот многофункциональный агароз@SH/MnO₂/Ce6 гибридный гидрогель инъецировался в места опухоли без входа в кровеносную систему, что помогает избежать потенциального биохазара и очистки иммунной системой организма. Следовательно, он достигает «одна инъекция, множественные терапии», и вдохновляет нас использовать подходящие гидрогель-основанные подходы для различных терапий заболеваний в клинике.

Схематическая диаграмма процесса синтеза и принципа работы агароз@SH/MnO₂/Ce6 гидрогеля. Эффективное ингибирование опухоли достигнуто через усиленную фотоиндуцированную терапию опухоли на основе облегчения гипоксии опухоли [53]. Copyright 2020 Biomater Sci

Перспективы

Термическая терапия имеет преимущества минимальной инвазивности и высокой селективности, что является эффективной стратегией для терапии опухолей в клинике [54, 55]. По сравнению с конвенциональными подходами, термическая терапия может точно контролировать локальную температуру и эффективно избежать ненужных побочных эффектов, таких как повреждение нормальных тканей и разрушение иммунной системы организма [56]. Когда клеточная температура достигает 41 °C, клетка становится временно неактивной и вызывает денатурацию белков, и это условие длится несколько часов. По мере того как температура прибывает к 43 °C, это может вызвать долгосрочную инактивацию клеток. Хотя термическая терапия достигла много волнующего прогресса в области терапии опухолей, все еще существует недостаток безопасных и эффективных фототермических агентов или носителей лекарств с хорошей биосовместимостью и биодеградабельностью.

Гидрогель — идеальный кандидат для носителя лекарств с хорошей биосовместимостью и биодеградабельностью в текущем лечении опухолей. Включение неорганических/органических в гидрогель привлекло широкое внимание благодаря их кооперативным эффектам, которые могут усилить терапевтические эффекты против опухоли. Среди различных реагирующих гидрогелей термочувствительный гидрогель может точно и непрерывно контролировать释放 лекарств через температурный стимул в опухолевых тканях. По сравнению с perkутанными и внутривенными методами инъекции, точная локализованная инъецируемая администрированная гидрогель с агентами имеет лучшую биобезопасность ин виво [57].

Заключения

Несмотря на значительные достоинства гидрогеля, клиническое применение было ограничено из-за неудовлетворительной биодистрибуции, плохой биосовместимости и плохой способности проникновения в опухоль. В этой статье термочувствительный гидрогель имеет преимущества лучшей биосовместимости, отличной способности ингибирования опухоли и отсутствия ненужных побочных эффектов. Эти достоинства будут дальше способствовать их применению в клинике для лечения различных заболеваний.

Доступность данных и материалов

Не применимо.

Аббревиатуры

DT-PEG:

Дифункциональный телечелический поли(этиленгликоль)

FVIOs:

Ферромагнитные вихревые домены оксида железа

PTT:

Фототермическая терапия

Pdots:

Полимерные точки

NIR:

Ближний инфракрасный

PAI:

Фотоакустическая визуализация

CT:

Компьютерная томография

PDA:

Полидопамин

N-HA:

Нано-гидрок시아патит

DDP:

Иммобилизованный цисплатин

CS:

Хитосан

OSA:

Окисленный натриевый алгинат

DDP:

Цисплатин

HA:

Гуминовая кислота

HA:

Гуминовая кислота

PDT:

Фотодинамическая терапия

ROS:

Реактивные кислородные виды

PS:

Фотосенсибилизаторы

LMP:

Низкотемпературно плавившийся

SH:

Натриевый гумалат

Ce6:

Хлорин e6

MnO₂:

Оксид марганца