Токсичность наночастиц в биомедицине: влияние реактивных форм кислорода

Аннотация

Уникальные физико-химические характеристики наночастиц в последнее время привлекают все больше внимания в разнообразных приложениях, особенно в биомедицинской сфере. Однако остаются опасения по поводу потенциальных токсикологических эффектов наночастиц, так как они имеют более высокую склонность генерировать избыточные количества реактивных форм кислорода (РФК). Из-за сильного окислительного потенциала избыточные РФК, индуцируемые наночастицами, могут привести к повреждению биомолекул и органелл, вызывая окислительное карбонилирование белков, перекисное окисление липидов, разрывы ДНК/РНК и разрушение мембранных структур, что далее вызывает некроз, апоптоз или даже мутагенез. Данный обзор направлен на обобщение механизмов, отвечающих за генерацию РФК наночастицами на клеточном уровне, и предоставление понимания механизмов РФК-опосредованной биотоксичности. Мы обобщаем литературу по токсичности наночастиц и предлагаем стратегии оптимизации наночастиц для биомедицинских применений.

Введение

Наночастицы (НЧ) — класс новых синтетических частиц с размерами < 100 нм. В зависимости от формы и размера, уникальные физические и химические свойства придают НЧ разные функции. НЧ широко используются во многих потребительских продуктах: текстиле, косметике, очистке воды, пищевой упаковке [1, 2]. Также применяются в инженерии фотокатализаторов, энергетике и оптоэлектронике [3–6].

В частности, НЧ стали востребованным материалом в биомедицине и широко используются в биосенсорах, доставке siRNA, таргетном нокауте генов, доставке лекарств и биомедицинских заполнителях [7–11]. Новые применения НЧ продолжают обнаруживаться. Например, Duan et al. [12] показали, что нанозонды Fe₃O₄-полиэтиленгликоль-полиамид-амин-матрикс металлопротеиназа2@ хлорин e6 (Fe₃O₄-PEG-G5-MMP2@Ce6) значительно ингибируют рост желудочных опухолей. В другом случае наночастицы pDNA-полиэтиленимин CeO (pDNA-PEI-CeO NPs) индуцировали больше апоптоза клеток фибросаркомы [13]. Кроме того, полые силика-Fe-полиэтиленгликоль-рецептор 2 эпидермального фактора роста человека наночастицы (HS-Fe-PEG-HER2 NPs) селективно связывали опухолевые клетки и использовались как агенты для визуализации, отличая нормальную ткань от раковой [14]. Наконец, серебряные наночастицы (Ag NPs) служат наноантибиотиками, эффективно бореся с резистентными бактериальными биопленками [15].

Несмотря на потенциал положительных применений НЧ в различных областях, растущее число исследований указывает на их неблагоприятные воздействия на организмы [16, 17] и клетки после экспозиции НЧ [18, 19]. Токсический потенциал НЧ зависит от их размера и формы, определяющих склонность к индукции генерации реактивных форм кислорода (РФК) [20, 21]. Избыточная генерация РФК может индуцировать ряд физиопатологических исходов: генотоксичность, апоптоз, некроз, воспаление, фиброз, метаплазия, гипертрофию и канцерогенез [18, 22, 23]. Токсичность НЧ также усиливает экспрессию проинфл ammаторных цитокинов и активирует воспалительные клетки, такие как макрофаги, что дальше увеличивает генерацию РФК [23, 24]. Повышенная генерация РФК после экспозиции НЧ также модулирует клеточные функции, иногда с фатальными результатами [17, 23, 25]. В данном обзоре обсуждаются основные механизмы, лежащие в основе вспышек РФК, индуцируемых НЧ, анализируются первопричины цитотоксичности НЧ и обобщаются потенциальные патогенные эффекты НЧ. Обзор предоставляет убедительные доказательства того, что сверхпродукция РФК является главной причиной биотоксичности НЧ. Следовательно, новые исследования должны направлены на снижение цитотоксичности НЧ путем проектирования НЧ, индуцирующих низкое производство РФК.

Применение НЧ в биомедицинской сфере

НЧ используются в различных медицинских приложениях, и несколько новых НЧ проявляют свойства, перспективные для новых биомедицинских материалов. Как суммировано в Таблице 1, нано-C60 может использоваться как антираковый агент, ингибирующий пролиферацию раковых клеток in vivo и in vitro [26]. ZnO NPs применялись как заполнители в ортопедических и стоматологических имплантах [38]. TiO₂ — как антибактериальные агенты, в очистке воздуха и воды, и для стоматологических протезов [52–54]. Davaeifar et al. сообщали, что фикоцианин-ZnO наностержни защищают клетки, снижая эндогенную генерацию РФК [68]. Pacurari et al. указывали, что SWCNTs могут применяться как клинические диагностические агенты и биоинженерные материалы [88]. Кроме того, множество НЧ могут использоваться как антимикробные агенты, убивающие бактерии путем индукции вспышек РФК (Таблица 1).

Механизмы усиления генерации РФК наночастицами в клетках

РФК — химически реактивные частицы, содержащие кислород: перекись водорода (H₂O₂), реактивные супероксид-анионные радикалы (O₂⁻) и гидроксильные радикалы (•OH) [92, 93]. РФК преимущественно генерируются в органеллах: эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), пEROксисомах и, наиболее заметно, в митохондриях [94]. При окислительном фосфорилировании кислород используется для синтеза воды путем добавления электронов через митохондриальную электрон-транспортную цепь (ETC). Часть этих электронов принимается молекулярным кислородом для образования O₂⁻, которое может дальше трансформироваться в H₂O₂ и •OH [93].

В физиологическом контексте РФК образуются как естественный ответ на нормальный метаболизм кислорода [95] и играют жизненно важную роль в различных клеточных сигнальных путях [96, 97]. Dröge и Holmstrom et al. сообщали, что РФК могут активировать многочисленные сигнальные каскады: рецептор эпидермального фактора роста (EGF), каскады митоген-активированных протеин-киназ (MAPK), транскрипционный фактор активатор белка-1 (AP-1) и ядерный фактор-κB (NF-κB), участвуя в росте, пролиферации и дифференциации млекопитающих [98, 99]. Дальнейшие исследования показали, что РФК также регулируют заживление ран [100], выживание при гипоксии [101], внутриклеточный pH-гомеостаз [102] и врожденный иммунитет [103].

Тем не менее, после экспозиции НЧ внутриклеточная генерация РФК может резко возрасти за счет индукции вспышек РФК в клетках [20] (Таблица 1). Главные механистические объяснения вспышек РФК: металлические ионы, высвобождаемые НЧ, способствуют перевыработке РФК путем нарушения митохондриального дыхания [30, 104].

Металлические ионы, высвобождаемые НЧ, смешиваются в реакции редокс-циклирования и хемокатализа через реакцию Фентона [H₂O₂ + Fe²⁺ → Fe³⁺ + HO⁻ + •OH] или фентоноподобную реакцию [Ag⁺ + H₂O₂ + H⁺ = Ag⁺ + •OH + H₂O] [23, 105, 106]. Диссоциированные металлические ионы (например, Ag⁺) также вызывают деактивацию клеточных ферментов, разрушение мембранных структур [31, 107], нарушение электрон-транспортных процессов [108], истощение редокс-потенциала, снижение митохондриального мембранного потенциала (MMP) [109], что дальше усиливает накопление внутриклеточных РФК. НЧ также способствуют внутриклеточному накоплению РФК, нарушая процесс переноса электронов [32, 110], увеличивая соотношение NADP⁺/NADPH [30] и мешая митохондриальной функции [18]. НЧ далее интерферируют с экспрессией генов, связанных с окислительным стрессом: soxS, soxR, oxyR, ahpC [58]; антиоксидантных генов: sod1, gpx1 [111, 112]; и гена производства NADPH: met9 [30]. Нестабильность экспрессии окислительных и антиоксидантных генов, вызванная НЧ, ускоряет внутриклеточное накопление РФК.

Интересно, что усиленное производство РФК сильно ассоциировано с определенными размерами и формами НЧ [113, 114]. Например, TiO₂ NPs способствовали внутриклеточной генерации РФК, приводящей к повреждению нуклеиновых кислот и белков [10]. Liao et al. обнаружили, что 10-нм TiO₂ NPs имели более высокую генотоксичность, чем другие тестированные размеры, и следовательно индуцировали больше генерации РФК [115]. В другом случае Se NPs способствовали производству РФК в клетках, и выход внутриклеточных РФК сильно ассоциировался с диаметром Se NPs: диаметр 81 нм индуцировал больше производства РФК, чем другие размеры [113]. Cho et al. показали, что форма НЧ сильно влияет на их способность индуцировать производство РФК. Дневные цветок-подобные металлические наночастицы (D-NP) приводили к значительно более высокому производству РФК, чем ночные цветок-подобные (N-NP), что приводило к усиленному убийственному эффекту на клетки [114] (рис. 1).

НЧ могут индуцировать внутриклеточные вспышки РФК при очень низких концентрациях (показано в Таблице 1), например, нано-C60 при 1 мкг/мл значительно увеличивает клеточный апоптоз, индуцируя окислительный стресс [26, 27]. Важно отметить, что большинство НЧ имеют дозозависимый эффект, как сообщалось для VO₂ NPs [60, 61] и CuO NPs [74, 75].

Катастрофические последствия НЧ для клеток за счет усиленного производства РФК

НЧ, проникающие в клетку, часто оказывают неблагоприятное воздействие. Наиболее обоснованное объяснение цитотоксичности НЧ — индукция окислительного стресса вспышкой РФК. Вспышки РФК, вызванные НЧ, привели к окислительной модификации биомакромолекул, повреждению клеточных структур, развитию лекарственной устойчивости, генным мутациям и канцерогенезу [116, 117]. Кроме того, вспышки РФК изменяли нормальные физиологические функции клеток, например, запуская воспаление, что в конечном итоге блокирует клеточные функции и повреждает организм [23, 118, 119]. Обычно НЧ сначала адсорбируются на поверхность клетки, затем проходят через мембрану внутрь, где индуцируют генерацию РФК [36]. Из-за сильного окислительного потенциала РФК высоко стрессогенны для клетки [46] и атакуют почти все типы биомолекул: углеводы, нуклеиновые кислоты, ненасыщенные жирные кислоты, белки и аминокислоты, витамины [36, 120, 121] (рис. 2).

РФК вызывают перекисное окисление липидов и повреждение мембранных структур

Липиды, особенно ненасыщенные жирные кислоты, — важные внутриклеточные макромолекулы, играющие ключевую роль в структуре и функции клеточной мембраны. НЧ сильно притягиваются к клеточной мембране, где генерируют РФК и приводят к перекисному окислению липидов внешней мембраны. Измененный жирнокислотный состав мембраны может привести к повышению проницаемости клетки, что приводит к неконтролируемому транспорту НЧ из внеклеточной среды в цитоплазму, где клеточное повреждение может прогрессировать дальше [76, 122].

Внутриклеточные НЧ индуцируют следующий круг вспышек РФК. Перегруженные РФК приводят к разрыву мембран органелл, утечке их содержимого [52, 123], инактивации клеточных рецепторов [124], выделению лактатдегидрогеназы (LDH) и дальнейшему необратимому клеточному повреждению [125].

РФК атакуют белки и вызывают функциональную инактивацию

РФК атакуют гидрофобные остатки аминокислот, способствуя разрыву пептидных связей и мешая функции этих белков [126–128]. Карбонилирование — еще одна черта белков, подверженных окислительному повреждению [129]. Карбонилированные белки образуют агрегаты, химически необратимые и не деградируемые протеасомами, что ведет к постоянной потере функции [130, 131]. Gurunathan et al. [132] показали, что PtNPs усиливали генерацию РФК и повышали уровень карбонилированных белков, ингибируя пролиферацию остеосаркомы и способствуя апоптозу. В одном случае наночастицы, полученные при сгорании и трении (CFDNPs), накапливались в мозге молодых взрослых с болезнью Альцгеймера, что, вероятно, способствовало генерации РФК, приводящей к неправильному сворачиванию белков, агрегации и фибрилляции [133]. Кроме того, Pelgrift et al. показали, что Mg NPs могут ингибировать генную транскрипцию или напрямую повреждать белки [10].

РФК-индуцированные генные мутации

Нуклеиновые кислоты, включая ДНК и РНК, необходимы для клеточной функции, роста и развития, а их компоненты — нуклеотиды — уязвимые мишени для РФК [134–136]. Из-за низкого редокс-потенциала РФК могут напрямую реагировать с нуклеобазами и модифицировать их [137]. Например, РФК могут окислять гуанин до 8-оксо-7,8-дигидрогуанина (8-оксоG) [138] и аденин до 1,2-дигидро-2-оксоаденина (2-оксоA) [139]. Эти модификации базами приводят к повреждению ДНК [140]. Из-за генотоксического потенциала и способности индуцировать образование РФК [141], НЧ значительно индуцируют одиночные и двойные разрывы цепей ДНК [142, 143], хромосомные повреждения и анеуплоидные генетические события [144].

Повышенное производство РФК — главная причина генного мискодинга, анеуплоидии, полиплоидии и активации мутагенеза в клетках, экспонированных НЧ [145–148]. Среди нуклеотидных пулов гуанин наиболее уязвим и легко окисляется до 8-оксоG РФК [149]. Повышенный уровень 8-оксо-dG в ДНК приводит к несоответствию ДНК-баз [150]. Аналогично, включение A:8-оксоG вызывает повышенную частоту вредных трансверсных мутаций G:C → T:A [151, 152]. Соотношение трансверсий G:C → T:A к транзициям G:C → A:T также используется как индекс для квантования окислительного повреждения ДНК [153].

Генерация РФК, индуцируемая НЧ, привела к накоплению повреждений ДНК, что движет развитием мутагенности [154], онкогенеза [155], множественной лекарственной устойчивости [156, 157], старения и иммунного побега [158]. Jin et al. показали, что сверхпродукция РФК драматически увеличивала мутагенез генов-транскрипционных регуляторов связывания ДНК, что приводило к ускоренному эффлюксу антибиотиков [159], что в свою очередь способствует множественной антибиотикоустойчивости бактерий [34]. Giannoni et al. сообщали, что митохондриальные мутации ДНК возникали при увеличении внутриклеточных РФК и дальше повреждали активность комплекса I ETC, приводя к митохондриальной дисфункции [160, 161].

Повреждение ДНК, индуцируемое НЧ, показано ингибирующим аминокислотный синтез, репликацию [162] и вызывающим аберрантное накопление p53 [163] и белков Rab51 [82, 142]. Повреждение ДНК может также задерживать или полностью арестовывать клетку [164]. Клетки с поврежденной ДНК теряют способность к росту и пролиферации [165] и в конечном итоге могут привести к клеточной гибели [166] (рис. 3).

Усиленное производство РФК индуцирует клеточное повреждение и возникновение заболеваний

Цитотоксичность НЧ ассоциирована с окислительным стрессом, эндогенным производством РФК и истощением внутриклеточных антиоксидантных пулов. Повышенный окислительный стресс приводит к окислительному повреждению биомакромолекул, что дальше влияет на нормальное функционирование клетки и способствует возникновению и развитию различных заболеваний [167].

НЧ индуцируют повреждение мембраны и усиливают транспорт НЧ в цитоплазму. НЧ концентрируются в лизосомах, митохондриях и ядре, что приводит к катастрофическим последствиям для клетки [168, 169]. Сообщалось, что НЧ могут снижать генерацию аденозинтрифосфата (АТФ) [89], истощать глутатион, индуцировать ошибочный перевод белков [170], разрывать лизосомы [171] и ингибировать рибосомную подединицу от связывания переносной РНК (тРНК). Эти клеточные события указывают на коллапс фундаментальных биологических процессов в клетке и приводят к значительному снижению жизнеспособности клетки [47]. Singh и Scherz-Shouval et al. сообщали, что НЧ могут нарушать цитоскелетные функции, индуцируя генерацию РФК, и активировать автофагию и апоптоз в клетках [89].

НЧ входят в организм через разные пути: кожу, легкие, кишечный тракт (рис. 4a) и могут иметь широкий спектр токсикологических эффектов, индуцируя биологические реакции: воспаление и иммунные ответы [172–174]. В одном случае экспозиция клеток кремнеземным НЧ вызывала у макрофагов секрецию большого количества интерлейкина-1β (IL-1β), что в конечном итоге приводило к клеточной гибели [175]. Gao и соавт. сообщали, что легочное воспаление было значительно выше у мышей после экспозиции углеродным нанотрубкам, которые могли активировать альвеолярные макрофаги и индуцировать сильный воспалительный ответ [176]. В другом исследовании морские свинки, экспонированные ZnO NPs, страдали от легочного повреждения, ведущего к снижению общей легкой емкости и жительной емкости [177–179].

ZnO NPs также индуцировали серьезные поврешения альвеолярно-эпителиального барьера и вызывали воспаление в человеческих легких [180]. В другом случае НЧ, всосавшиеся в кишках, вызывали воспаление и деградацию кишечной слизистой [181]. Shubayev et al. отмечали, что Mg NPs усиливали миграцию макрофагов в нервную систему путем деградации гематоэнцефалического и гемато-нервных барьеров MMP-зависимым образом [182]. Кроме того, мыши, вдыхавшие углеродные нанотрубки, проявляли иммуносупрессию и подавленный антителный ответ в нативных клетках селезенки [183]. Наконец, Cd NPs вызывали серьезное снижение жизнеспособности монокритов крови, в конечном итоге приводя к иммунодефициту [184].

Помимо вышеуказанных патологий, высоко переменный уровень РФК выявлен как главная причина развития множества человеческих заболеваний. Tretyakova и Liou et al. показывали, что окисленная ДНК склонна формировать ДНК-белковые конъюгаты, накапливающиеся в сердце и мозге, способствуя возникновению рака, возрастно-зависимых заболеваний и хронического воспаления [185, 186]. Andersen [187] заключал, что диабет, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания сильно связаны с дисбалансом РФК. Кроме того, Pérez-Rosés et al. показывали, что повышенные РФК способствуют развитию болезней Альцгеймера и Паркинсона [188].

Дальше сообщалось, что НЧ способствуют апоптозу клеток рака молочной железы [35] и уничтожают злокачественные ткани и патогены, способствуя генерации РФК [189, 190]. Однако РФК также индуцировали пролиферацию как нормальных, так и раковых клеток, стимулировали мутации и инициировали канцерогенез в нормальных клетках и множественную лекарственную устойчивость в раковых клетках [191, 192]. Handy et al. обнаружили, что рыбы, экспонированные углеродным нанотрубкам, проявляли гранулемы в легких и опухоли в печени при длительной экспозиции [193]. Некоторые НЧ вызывали множественную недостаточность органов, преимущественно затрагивая сердце, легкие, почки и печень. TiO₂ NPs продемонстрировали способность снижать массу тела, вызывать поражения селезенки, сгустки крови в дыхательной системе, некроз и фиброз в клетках печени, и утолщение альвеолярных перегородок [194, 195]. В одном исследовании НЧ также препятствовали дифференцировке стволовых клеток, усугубляя повреждение органов [196]. Дальнейшие исследования сообщали, что НЧ снижали качество спермы [197] и экспозия спермы углеродным НЧ влияла на их способность оплодотворять яйцеклетки и нарушала развитие эмбрионов у фиолетовых морских ежей [198]. Нарастающие доказательства показывают токсикологические эффекты НЧ на микроорганизмы, водоросли, нематод, растения, животных и людей [22, 199, 200] (рис. 4b).

Новые типы НЧ с меньшей или нулевой цитотоксичностью

НЧ обладают рядом биомедицинских свойств, делающих их ценными (например, как антибактериальные и антираковые агенты [26–28]). Их основной механизм действия — способность увеличивать производство РФК в клетках; однако это свойство также делает их токсичными, вызывая генные мутации, апоптоз и даже канцерогенез [45, 49, 58]. Следовательно, остро стоит необходимость разработки новых НЧ, сохраняющих требуемые свойства без чрезмерного производства РФК. Недавние исследования сообщали о новых типах НЧ, способных удалять внутриклеточные РФК. Эти типы делятся на два класса: (1) НЧ, способные сavenгировать РФК [77] и (2) НЧ, покрытые дополнительными материалами для снижения цитотоксичности [87].

Panikkanvalappil и соавт. показывали, что Pt NPs ингибируют двойные разрывы цепей ДНК, деградируя РФК [201]. В другом случае Mn₃O₄ NPs модулировали клеточный редокс, защищая биомакромолекулы от окислительного стресса [77]. Кроме того, CeO₂ NPs — новый агент, защищающий клетки и ткани от окислительного повреждения своей способностью сavenгировать свободные радикалы [79, 202].

H₂O₂ — основной побочный продукт взаимодействия НЧ-клетка. H₂O₂ разрушает важные биомолекулы: белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Однако при обработке клеток специализированными MNPs, покрытыми меркаптопропионовой кислотой (MPA-NPs) или аминированнойсилицией (SiO₂-MNPs), такого повреждения не наблюдалось [203, 204]. Аналогично, GO, покрытый поливинилпирролидоном (PVP), имеет меньше токсических эффектов на дендритные клетки (DCs), Т-лимфоциты и макрофаги, чем без покрытия. PVP-GO показано снижает апоптоз Т-лимфоцитов и даже повышает активность макрофагов [205]. Pt-покрытые AuNRs (PtAuNRs) сохраняют эффективность традиционных золотых наностержней (AuNR) и могут запускать гибель желаемых клеток, одновременно сavenгируя РФК, тем самым защищая здоровые, необлученные клетки от косвенной гибели, индуцируемой производством РФК [87].

Заключение и перспективы

НЧ, обладающие уникальными физико-химическими свойствами (сверхмалый размер, большое отношение площади поверхности к массе, высокая реактивность), делают их высокожелательными в разных приложениях. Инженерные НЧ для коммерческих целей быстро увеличиваются. По этой причине биобезопасность НЧ получает больше общественного внимания. В данном обзоре мы обобщили механизмы, отвечающие за образование РФК НЧ на клеточном уровне, а также недавние достижения РФК-связанной токсичности НЧ в биомедицинской сфере и подсветили растущую область клеточно-дружественных НЧ. Генерация РФК, индуцируемая НЧ, ассоциирована с их размером, морфологией, площадью поверхности и составом. Кроме того, РФК имеют биомногофункциональную роль в клеточной биологии и биомедицине, а также являются ключевым посредником клеточного сигналинга, включая апоптоз, жизнеспособность и дифференциацию клеток.

Однако для улучшения биобезопасности НЧ и ускорения их использования в биомедицинской сфере необходимо преодолеть некоторые узкие места и требуется еще много работы. Во-первых, ожидается, что высокопроизводительные методы (HTMs) будут разработаны для эффективного детектирования биотоксичности НЧ in vitro и in vivo. HTMs могут сэкономить время и ресурсы, комбинировать множественные параметры в одной системе и минимизировать методологические или системные ошибки. Это также даст глубокое понимание соотношения между свойствами НЧ и клеточными ответами, что поможет идентифицировать оптимальные условия.

Во-вторых, молекулярные и клеточные механизмы, связанные с биотоксичностью НЧ-индуцированных РФК, все еще неясны. Существует спрос на дальнейшее изучение механизмов, связанных с формированием РФК НЧ, что даст больше информации для модификации химико-физических особенностей НЧ для контроля генерации РФК. Это может помочь исследователям разработать новые стратегии снижения опасностей инженерных НЧ для ускорения их клинического и коммерческого перевода в биомедицинскую сферу.

В-третьих, из-за своих структурных характеристик НЧ могут свободно входить в организм через множественные пути, и накопление НЧ в теле может индуцировать воспаление и иммунные ответы, приводящие к клеточной травме или смерти, дисфункции органов и в конечном итоге стимулирующие возникновение множества заболеваний: болезни Альцгеймера, Паркинсона, воспаление печени и дисембриоплазия. Эти вопросы становятся более насущными с широким использованием НЧ.

Доступность данных и материалов

Все данные, полученные или проанализированные в ходе этого исследования, включены в эту опубликованную статью [и ее дополнительные информационные файлы].

Аббревиатуры

•OH:

Гидроксильный радикал

2-оксоA:

1,2-дигидро-2-оксоаденин

8-оксоG:

8-оксо-7,8-дигидрогуанин

Ag NPs:

Серебряные наночастицы

AP-1:

Транскрипционный фактор активатор белка-1

ATP:

Аденозинтрифосфат

AuNR:

Золотые наностержни

CFDNPs:

Наночастицы, полученные при сгорании и трении

DCs:

Дендритные клетки

D-NP:

Дневные цветок-подобные металлические наночастицы

EGF:

Эпидермальный фактор роста

ER:

Эндоплазматический ретикулум

ETC:

Митохондриальная электрон-транспортная цепь

Fe₃O₄-PEG-G5-MMP2@Ce6:

Fe₃O₄-полиэтиленгликоль-полиамид-амин-матрикс металлопротеиназа2@ хлорин e6

H₂O₂:

Перекись водорода

HS-Fe-PEG-HER2 NPs:

Полые силика-Fe-полиэтиленгликоль-рецептор 2 эпидермального фактора роста человека наночастицы

LDH:

Лактатдегидрогеназа

MMP:

Митохондриальный мембранный потенциал

MPA-NPs:

MNPs, покрытые меркаптопропионовой кислотой

NADP⁺/NADPH:

Окисленная/восстановленная никотинамидадениндинуклеотидфосфат

NF-κB:

Ядерный фактор-κB

N-NP:

Ночные цветок-подобные металлические наночастицы

NPs:

Наночастицы

O₂⁻:

Реактивный супероксид-анионный радикал

pDNA-PEI-CeO NPs:

pDNA-полиэтиленимин CeO наночастицы

PtAuNRs:

Pt-покрытые AuNRs

PVP:

Поливинилпирролидон

ROS:

Реактивные формы кислорода

SiO₂-MNPs:

MNPs с аминированной силицией

tRNA:

Переносная РНК