Расшифровка генома SARS-CoV-2 - происхождение

Продолжающаяся пандемия COVID-19 представляет собой глобальную угрозу для систем общественного здравоохранения и сильно ударила по мировой экономике. Виновник этой пандемии SARS-CoV-2 - нетипичный грипп. Этот вирус поражает как верхние, так и нижние дыхательные пути, вмешиваясь в основной процесс жизни, дыхание, и, следовательно, является смертельным. По состоянию на 6 апреля 2020 года Worldometer зарегистрировал 1337 166 случаев заболевания, из которых 74 176 умерли во всем мире .

Изучение SARS-CoV-2 на уровне генома даст представление о происхождении этого вируса. Это также поможет ученым разработать диагностические инструменты для обнаружения этого невидимого патогена и облегчить изобретение терапевтических средств, чтобы минимизировать человеческие жертвы.

Понимание генома SARS-CoV-2

Вирус - это инфекционный агент, которому для размножения и размножения требуется живой хозяин. Кроме того, SARS-COV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-вирус с геномом из почти 30 т.п.н. нуклеотидных оснований с 12 предполагаемыми открытыми рамками считывания. Вскоре после начала эпидемии в декабре 2019 года китайские ученые секвенировали геном SARS-CoV-2. Различные научные группы опубликовали полные геномные последовательности SARS-CoV-2 за последние несколько недель. Они общедоступны в Genbank и базе данных коронавирусов .

Происхождение вируса SARS-CoV-2

Во время таких вспышек, ненаучные теории заговора могут привести к ненужным предубеждениям против стран, сообществ и культур. SARS-CoV-2 не является исключением, и ситуация только усугубляется ростом числа платформ в социальных сетях. Мы обязаны взглянуть на этого невидимого врага через призму рациональной науки. Согласно результатам анализа генома, SARS-CoV-2 - это вирус, который эволюционировал естественным путем . и не является синтетическим лабораторным штаммом ^1,2 . Ученые секвенировали полные геномы более 100 штаммов SARS-CoV-2, собранных из разных регионов мира. Оказалось, что эти штаммы идентичны на нуклеотидном уровне более чем на 99,5%. Это указывает на то, что штаммы не сильно мутировали в разных регионах, якобы из-за того, что вирус уже имеет высокий уровень заражения и вирулентность.

В недавнем прошлом глобальное внимание привлекли два других коронавируса. Это были SARS-CoV, Китай, 2002 г., и MERS-CoV, Саудовская Аравия, 2012 г. Было показано, что оба этих более ранних вируса произошли от летучих мышей. Основываясь на этих исторических данных, ученые секвенировали коронавирус у летучих мышей и показали, что Bat CoV ( RaTG13 ) был на 96,2% идентичен SARS-COV-2, что подтверждает зоонозное происхождение последнего. ² Коронавирус часто использует промежуточного носителя до заражения людей. Интересно, что примерно в октябре 2019 года сообщения о мертвых малайских панголинах с легкими и симптомами легочного пенистого фиброза в Центре спасения дикой природы Гуандун в Китае побудили ученых выделить их метагеном. Действительно, данные метагенома мертвых ящеров содержали коронавирус! ³

Интересно, что на уровне всего генома SARS-CoV-2 почти на 91% идентичен CoV малайского панголина, что указывает на то, что панголины могут быть промежуточным хозяином.

Что такое панголины? Это млекопитающие, питающиеся муравьями, которые пользуются большим спросом в Азии для использования в традиционной китайской медицине, а также для производства мяса, которое многие считают деликатесом. Кроме того, сегодня они являются наиболее часто используемым млекопитающим в незаконной торговле дикими животными.

SARS-CoV-2 отличается от других известных коронавирусов тем, что идентичность последовательностей составляет 88% или менее. Основываясь на филогенетическом анализе, SARS-CoV-2, обнаруженный у людей, летучих мышей (RaTG13) и малайских панголинов, представляет собой новый класс бета-коронавируса. Почти 35 различных типов штаммов коронавируса из разных уголков мира и от разных организмов были проанализированы на уровне всего генома. SARS-CoV-2, показанный ниже синим цветом, представляет собой новый класс бета-коронавируса (Рисунок 1).

Как коронавирус проникает в хост?

Один из белков коронавируса, называемый белком Spike, по-видимому, играет важную роль в этом процессе. Белок Spike - это многофункциональная молекулярная машина, состоящая из двух основных субъединиц, S1 и S2. Белок Spike сначала связывается с рецептором на поверхности клетки-хозяина через свою субъединицу S1, а затем сливает мембраны вируса и хозяина через свою субъединицу S2. Домен в S1 из разных коронавирусов распознает множество рецепторов хозяина, что приводит к прикреплению вируса. Рецептор-связывающий домен (RBD), состоящий из 193 аминокислот, связывается и соединяется с клеткой-хозяином. Рецептором SARS-CoV-2 у людей является ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2). ACE2 прикрепляется к внешней поверхности клеточных мембран в легких, артериях, сердце, почках и кишечнике. ACE2 снижает кровяное давление, катализируя расщепление ангиотензина II, сосудосуживающего пептида, на ангиотензин 1-7, сосудорасширяющее средство. К сожалению, ACE2 также кажется популярной отправной точкой для коронавирусов.

Последовательности Pangolin CoV и SARS-CoV-2 высоко консервативны в области RBD, что указывает на то, что патогенный потенциал вируса очень похож на Pangolin CoV и SARS-CoV-2. Ключевые аминокислотные остатки, которые определяют связывание, идентичны между Pangolin CoV и SARS-CoV-2 в выравнивании последовательностей (отмечены синими рамками на рисунке 2a) и ключевых аминокислот (LFQSNY), показанных над рисунками на рисунке 2b. . Интересно, что RBD SARS-CoV-2 летучей мыши отличается 17 аминокислотными остатками, которые включают пять критических остатков для связывания ³ . Основываясь на анализе данных о последовательности, можно предположить, что bat-SARS-CoV-2 может не иметь ключевых остатков для связывания с белком ACE2 клетки-хозяина, чтобы вызвать инфекцию. Для подтверждения этого потребуются эксперименты.

Как отмечалось ранее, белок Spike содержит два функциональных домена:домен, связывающий рецептор, и второй домен, который содержит последовательности, которые опосредуют слияние вирусной и клеточной мембран. Гликопротеин Spike должен расщепляться клеточными протеазами для обеспечения экспонирования слитых последовательностей и, следовательно, необходим для входа в клетку. Сравнение последовательности сайта расщепления S1 / S2 из Pangolin CoV и bat-SARS-CoV-2 показывает вставку мотива узнавания фурина. Это указывает на особый механизм проникновения вирусного генома в цитоплазму хозяина для репликации, как показано на рисунке 3.

Какова роль мотива узнавания фурина? У людей мотив узнавания фурина (PRRARSV) распознается белком FURIN, членом семейства субтилизин-подобных пептидаз S8, который помогает удалять участки белка, чтобы изменить их конформацию из неактивного в активное состояние. P>

Было высказано предположение, что приобретение этого сайта расщепления фурином могло быть «усилением функции», которое позволило CoV летучей мыши проникнуть в людей и начать свое текущее эпидемическое распространение. Это может быть потенциальным направлением для изучения новых лекарств, нацеленных на блокировку этого мотива, чтобы предотвратить репликацию вируса внутри хозяина.

Таким образом, тщательное изучение белка Spike в SARS-CoV-2 показывает оптимизированный RBD, мотив распознавания фурина, как у некоторых коронавирусов MERS, и его способность прочно связываться с белком ACE2. Это говорит о том, что идет процесс естественного отбора. Было показано, что события естественной рекомбинации у вирусов, совместно заражающих хозяина, улучшают круг их хозяев, одновременно повышая вирулентность и адаптацию вируса. Данные генома SARS-CoV-2 с костяком летучей мыши (RaTG13) и CoV панголина снова указывают на то, что это вирус, созданный в результате естественной рекомбинации .

Что является непосредственным донором SARS-CoV-2 для людей?

Последовательность SARS-CoV-2 включает смесь как летучей мыши-SARS-CoV (RaTG13), так и областей консервативного Pangolin CoV, что может произойти только во время рекомбинации этих вирусных геномов. Кроме того, усиление функции, как видно на примере распознавания фурина, связано с рекомбинацией другого вируса. Для того, чтобы произошла рекомбинация, вполне логично, что должен существовать естественный хозяин, в котором находятся эти вирусные геномы. Это еще один панголин? Или еще одно дикое животное на рынке морепродуктов в Ухане? Это пока неизвестно. Понимание происхождения может помочь предотвратить будущие вспышки вирусных штаммов и глобальные пандемии.

Для получения дополнительной информации свяжитесь с нами:https://www.3dsbiovia.com/about/contact/.

Расшифровка генома SARS-CoV-2 - диагностическое тестирование No