Прогресс исследований термочувствительного гидрогеля в терапевтическом применении для лечения опухолей

Введение

В последние годы исследователи сосредоточили свое внимание на трехмерных биоматериалах, поскольку сшитые макропоры обеспечивают достаточно места для транспорта питательных веществ, клеточной активности и межклеточных взаимодействий [1]. Как идеальный носитель лекарственного средства гидрогель обладает минимальной инвазивностью. Он может формировать желаемые формы, чтобы соответствовать требованиям неправильных участков поражения при лечении рака [2]. Традиционный гидрогель обычно изготавливается путем физического взаимодействия или химического связывания составляющего полимера, что оказывает минимальное влияние на их функцию [3]. Гидрогель как система доставки лекарств должен реагировать на эндогенные / экзогенные стимулы, тем самым обеспечивая высвобождение лекарства по требованию в местах поражения и уменьшая ненужные побочные эффекты на нормальные ткани [4]. Функциональный неорганический наноматериал, включенный в гидрогель, может значительно преодолеть внутренние ограничения, что имеет другие удивительные свойства и значительно улучшает терапевтическую эффективность в ответ на раздражители [5,6,7].

Тепловая терапия имеет преимущества местного контроля температуры и минимальной инвазивности, что стало новым терапевтическим подходом после химиотерапии, лучевой терапии и хирургического вмешательства в текущем лечении опухолей [8]. Основанная на опосредованной гидрогелевым неорганическим материалом термотерапии с уникальными физическими характеристиками при определенных раздражителях, она является идеальной платформой для доставки лекарств по требованию для дозированной терапии в местах поражения [9,10,11]. По сравнению с традиционными синергетическими терапевтическими подходами (химио / лучевая терапия, химио / фотодинамическая терапия и фотодинамическая / фототермическая терапия) термочувствительный гидрогель содержит противоопухолевые препараты. Это может способствовать проникновению лекарств в глубокие ткани, формированию желаемых форм для заполнения неправильных тканей и ускорению заживления ран [12]. Кроме того, умеренное нагревание может улучшить результаты химиотерапии за счет улучшения проницаемости цитомембраны для увеличения клеточного поглощения лекарств и контроля высвобождения лекарств из гидрогеля. Когда температура клеток превышает 41 ° C, происходит денатурация белка и временная инактивация клеток, и это длится несколько часов. Когда температура достигает примерно 43 ° C, это вызывает длительную инактивацию клеток [13]. Более того, инъекции термочувствительного гидрогеля in situ в участки поражения могут избежать риска накопления лекарственного средства в печени и селезенке, чтобы улучшить результаты терапии и гарантировать лучшую биобезопасность in vivo [14].

Польза термочувствительного гидрогеля в клинике может облегчить введение, повысить терапевтическую эффективность в области поражения и уменьшить ненужное повреждение нормальных тканей, тем самым улучшая комплаентность пациента. В этой статье будут кратко описаны некоторые термочувствительные гидрогели, призванные улучшить лечение заболеваний и оценить текущее состояние гидрогеля в клинических условиях.

Магнитный гипертермический гидрогель

Хорошо известно, что легирующая концентрация неорганических наночастиц в гидрогеле может неизбежно влиять на внутренние свойства гидрогеля, которые обычно зависят от дозы [15]. Высокая концентрация агентов повысит терапевтическую эффективность. Однако излишне это ухудшает реологические свойства гидрогеля, что приводит к взрывному высвобождению, неконтролируемому лечению и серьезным побочным эффектам на нормальные ткани [16].

Сложно изготовить высокоэффективный гидрогель из наночастиц, который должен уравновешивать внутренние свойства гидрогеля и связывать функции, связанные с процессом загрузки неорганических наночастиц. Это противоречие очень очевидно при разработке магнитного гидрогеля в синергетической термос-химиотерапии для высокоэффективного послеоперационного лечения [17]. Этот недостаток можно было бы эффективно преодолеть, обеспечив хорошие реологические свойства и достаточную эффективность нагрева. Он основан на гликоль-хитозане, дифункциональном телехелическом полиэтиленгликоле (DT-PEG) и ферромагнитном оксиде железа с вихревыми доменами (FVIO) в качестве сырья (рис. 1) [18]. По сравнению с традиционным магнитным гидрогелем, полученный магнитный гидрогель преодолевает побочные эффекты и демонстрирует замечательные реологические свойства и высокую способность к преобразованию тепла в переменном магнитном поле [19]. Кроме того, этот самоадаптирующийся магнитный гидрогель регулирует действие препарата устойчивым долгосрочным образом. Он напрямую нацелен на участки поражения. Магнитная гипертермия может способствовать интернализации лекарства, в конечном итоге вызывает апоптоз раковых клеток и уменьшение размера опухоли. Гидрогель, содержащий FVIO, обладает характеристиками самовосстановления, быстрого гелеобразования и самоподтверждающейся способности, которые могут удовлетворить синергетическую термос-химиотерапию и предоставить альтернативную стратегию для удовлетворения неудовлетворенных клинических потребностей. Эта работа подчеркивает потенциальную перспективу точности мест инъекций. Он увеличивает эффективность магнитной гипертермии при лечении опухолей ксенотрансплантатом.

Иллюстрирует функционализированный FVIO магнитный гидрогель с оптимальными адаптивными функциями для предотвращения послеоперационных рецидивов рака груди [18]. Авторские права 2019 Adv. Мэтр здравоохранения

Гидрогель, поглощающий свет в ближнем инфракрасном диапазоне

Фототермическая терапия (ФТТ) привлекла широкое внимание из-за ее неоспоримых преимуществ в лечении рака, включая контрольное лечение и удовлетворительные результаты ликвидации рака [20,21,22]. Однако обычные ЧТВ плохо проникают в место глубокого поражения, что пагубно влияет на терапию. Синергетическая стратегия химиотерапии и ЧТВ может быть подходящим кандидатом для повышения терапевтической эффективности опухоли [23].

Различные фототермические материалы широко используются в качестве носителей для доставки лекарств или связывающих реагентов для лечения рака, включая металлоорганические каркасы и углеродные точки [24,25,26,27]. Среди этих материалов точки сопряженного полимера (Pdots) являются биосовместимым, разлагаемым и нетоксичным биоматериалом с легкой функционализацией. Это небольшие размеры и необычные фотофизические свойства [28,29,30,31]. Что еще более важно, точки с сильным оптическим поглощением и фотостабильностью в ближнем инфракрасном (NIR) световом окне являются удовлетворительными агентами для PTT и фотоакустической визуализации (PAI) [32,33,34]. Йогексол является эффективным и безопасным контрастным веществом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для компьютерной томографии (КТ) тела [35]. Однако время применения йогексола для КТ очень короткое, и этот неизбежный недостаток ограничивает широко применяемый в клинике йогексол [26]. Преобразование йогексола в термочувствительный гидрогель на основе Pdots-DOX может успешно преодолеть этот недостаток йогексола для улучшения способности визуализации КТ. Это делает гидрогель отличным кандидатом для использования в тераностике рака.

Основываясь на этих достоинствах, Men et al. представила многофункциональную платформу для доставки лекарств Pdots @ hydrogel с хорошей биоразлагаемостью, сильной способностью к поглощению в ближнем инфракрасном диапазоне, высокой эффективностью фототермического преобразования и контролируемым высвобождением лекарственного средства, приятной способностью визуализации CT / PA / флуоресценции и улучшенными терапевтическими результатами лечения опухолей (рис. 2) [ 36]. Полученная система Pdots-DOX-iohexol®, опосредованная светом в ближнем инфракрасном диапазоне, проявляет сильные фототермические эффекты. Он достигал химиотерапии с контролем дозы за счет интервального облучения светом в ближнем инфракрасном диапазоне, превосходного проникновения в ткани и минимального вмешательства при лечении рака, тем самым подавляя рост опухоли. Что еще более важно, метод наноинженерии для гидрогеля Pdots-DOX-iohexol @ обладает превосходной способностью визуализации CT / FL / PA и высокой биосовместимостью для обнаружения рака. Таким образом, концепция интеграции различных диагностических / терапевтических средств в одну систему может быть потенциально применена к различным аспектам лечения заболеваний в клинике.

а Схема изготовления сопряженного полимера ИДТ - БЦТД. б Схема изготовления ИДТ - БЦТД Pdots. б Схема гидрогеля Pdots - DOX - iohexol @ для синергетической химиофотермической терапии рака под контролем тримодальной FL / PA / CT визуализации [36]. Авторские права 2020 ACS Appl. Матер. Интерфейсы

Бифункциональный гидрогель с фототермическими эффектами

В настоящее время лечение опухолей костей в основном зависит от хирургического вмешательства и синергетических подходов химио / лучевой терапии, что значительно улучшает выживаемость пациентов [37]. Однако хирургическое вмешательство всегда вызывает дефекты костей. Он не полностью удаляет опухолевые клетки, из-за чего костные ткани трудно заживают сами по себе, а остаточные раковые клетки размножаются в течение нескольких дней. Поэтому очень важно разработать биоматериал для лечения опухолей и одновременно способствовать регенерации кости после операции.

Инъекционный гидрогель как многообещающий альтернативный подход может формировать желаемые формы для заполнения дефектов тканей. Его компоненты очень похожи на костные ткани для улучшения остеогенной способности [38]. Инъекционный гидрогель, применяемый в инженерии костной ткани, должен быть достаточно медленным, чтобы соответствовать хирургическому вмешательству, и одновременно достаточно быстрым, чтобы обеспечить стабильность и функционирование после инъекции in vivo [39]. Чтобы решить эти проблемы, Луо и его сотрудники разработали новый бифункциональный гидрогель для инъекций. Этот гидрогель использовал полидофамин (PDA) для модификации наногидроксиапатита (n-HA) и иммобилизации цисплатина (DDP) для изготовления частиц PHA-DDP. Затем в шиффе были введены частицы PHA-DDP на основе реакционной системы между хитозаном (CS) и окисленным альгинатом натрия (OSA) (рис. 3) [40]. Нано-гидроксиапатит (н-ГА) играет важную роль в формировании кости, который является основным неорганическим материалом в костных тканях и состоит из элементов кальция и фосфора [41]. КПК, вдохновленный мидиями, как идеальный кандидат для фототермических агентов, обладает хорошей биосовместимостью и биоразлагаемостью, а также имеет множество функциональных групп. PDA, вдохновленный мидиями, легко откладывается на различных веществах, таких как загрузка противоопухолевых препаратов (цисплатин, DDP), посредством водородных связей или других взаимодействий [42,43,44]. Кроме того, n-HA был модифицирован в PDA для получения PDA-декорированного n-HA (PHA), улучшающего адгезию и пролиферацию клеток [45].

Схематическая иллюстрация образования бифункциональных гидрогелей OSA-CS-PHA-DDP и биоаппликации [40]. Авторские права 2019 Macromol. Биоски

Успешно полученный гидрогель для инъекций OSA-CS-PHA-DDP обладает превосходными фототермическими эффектами PDA по ингибированию роста опухоли посредством локальной гипертермии под лазерным облучением. Кроме того, легкие фототермические эффекты могут улучшить проницаемость цитомембраны для увеличения клеточного поглощения противоопухолевых препаратов. Они могут разрушать взаимодействия водородных связей между DDP и PDA, чтобы улучшить высвобождение лекарства и усилить эффекты лечения опухоли. Что еще более важно, обширная функциональная группа КПК может способствовать пролиферации и адгезии костных мезенхимальных стволовых клеток и дополнительно способствовать образованию новой костной ткани. Этот бифункциональный гидрогель объединяет лечение опухолей с регенерацией кости на основе этих свойств. Он показывает многообещающий подход к лечению связанных с опухолью костных дефектов в клинике.

PTT / PDT-чувствительный гидрогель агарозы

Васкуляризация опухоли имеет плохую целостность структуры, что приводит к недостаточному снабжению кислородом областей опухоли. Состояние гипоксии, вызывающее кислое микроокружение опухоли за счет увеличения производства молочной кислоты посредством анаэробного гликолиза [46]. Таким образом, гипоксия и низкий pH - общие черты микросреды опухоли, серьезно снижающие терапевтическую эффективность.

Фототермическая терапия разрушает опухолевые ткани на основе локальной гипертермии, опосредованной фототермическими агентами под воздействием лазерного излучения [47]. Таким образом, различные виды фототермических агентов были разработаны для удовлетворения требований PTT [48]. Однако большинство из них все еще имеют некоторые недостатки в клиническом применении, такие как неразлагаемость, низкая биобезопасность и сложный прогресс в синтезе. Гуминовая кислота (HA) обладает отличной способностью к фототермическому преобразованию и фотоакустической визуализации (PA), которая извлекается из биохимической гумификации веществ животных и растений и привлекает все большее внимание в PTT [49]. Между тем, фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой еще одну эффективную стратегию терапии опухолей за счет использования активных форм кислорода (АФК), генерируемых молекулами кислорода в присутствии фотосенсибилизаторов (ФС) при лазерном возбуждении [50]. Хлорин е6 имеет высокий выход АФК и низкую токсичность в темноте, что широко используется в ФДТ [51]. Но внутренняя микросреда гипоксии может поставить под угрозу терапевтические эффекты во время проведения ФДТ.

Гидрогель агарозы LMP плавится при температуре выше 65 ° C, и переход золь-гель начинается при температуре ниже 25 ° C во время процесса охлаждения, что демонстрирует большой потенциал для введения лекарств по требованию за счет точного регулирования различных температур [7, 52 ]. Следовательно, рационально разработанный и функционализированный гидрогель агарозы LMP является многообещающим подходом к реализации высокой биодоступности лекарственного средства и улучшения терапевтического результата с помощью одной единственной инъекции. Как показано на рис. 4, Hou et al. предоставили новый подход с одновременным захватом в ловушку за счет одновременного включения SH, Ce6 и MnO ₂ наночастицы в агарозу с низкой температурой плавления (LMP) и полученную агарозу @ SH / MnO ₂ Гибридный гидрогель / Ce6 был успешно использован для улучшения PTT / PDT за счет улучшения среды опухолевой гипоксии [53]. После этого синтезированный гибридный гидрогель вводили в области опухоли, демонстрируя превосходную биосовместимость и биоразлагаемость, особенно когда он был точно введен в самое внутреннее пространство. Далее, MnO ₂ и Ce6 может непрерывно проникать в окружающую среду за счет размягчения и гидролиза гибридного гидрогеля. Что еще более важно, SH как поглотитель света преобразует свет в тепловое при лазерном облучении, поэтому сам гидрогель может применяться в PTT. Более того, MnO ₂ высвобождаемый из гидрогеля может катализировать избыток H ₂ О ₂ в опухолевых тканях для выработки кислорода, который может улучшить результаты ФДТ при воздействии лазером с длиной волны 660 нм и ослабить окружающую среду гипоксии опухоли. Эта многофункциональная агароза @ SH / MnO ₂ Гибридный гидрогель / Ce6 вводили в участки опухоли без попадания в систему кровообращения, что помогает избежать потенциальной биологической опасности и очищается иммунной системой организма. Таким образом, он обеспечивает «одну инъекцию, несколько терапий» и вдохновляет нас использовать подходящие подходы на основе гидрогеля для лечения различных заболеваний в клинике.

Принципиальная схема процесса синтеза и принцип работы агарозы @ SH / MnO ₂ / Ce6 гидрогель. Эффективное подавление опухоли достигалось за счет усиленной фотоиндуцированной терапии опухолей на основе купирования опухолевой гипоксии [53]. Авторские права 2020 Biomater Sci

Перспективы

Тепловая терапия имеет преимущества минимальной инвазивности и высокой селективности, что является эффективной стратегией лечения опухолей в клинике [54, 55]. По сравнению с традиционными подходами, термотерапия может точно контролировать местную температуру и эффективно избегать ненужных побочных эффектов, таких как нарушение нормальных состояний и разрушение иммунной системы организма [56]. Когда температура клетки достигает 41 ° C, клетка временно становится неактивной и вызывает денатурацию белка, и это состояние сохраняется в течение нескольких часов. Когда температура достигает 43 ° C, это может вызвать длительную инактивацию клеток. Хотя тепловая терапия достигла значительного прогресса в области терапии опухолей, все еще не хватает безопасных и эффективных фототермических агентов или носителей лекарств с хорошей биосовместимостью и биоразлагаемостью.

Гидрогель - идеальный кандидат на роль носителя лекарств с хорошей биосовместимостью и биоразлагаемостью в текущем лечении опухолей. Включение неорганических / органических веществ в гидрогель привлекло широкое внимание из-за их совместного действия, которое может усилить терапевтический эффект против опухоли. Среди различных чувствительных гидрогелей термочувствительный гидрогель может точно и непрерывно контролировать высвобождение лекарственного средства посредством температурного стимула в опухолевых тканях. По сравнению с методами чрескожной и внутривенной инъекции гидрогель с точным расположением введенного введения внутри агентов имеет лучшую биобезопасность in vivo [57].

Выводы

Несмотря на значительные достоинства гидрогеля, его клиническое применение ограничено из-за неудовлетворительного биораспределения, плохой биосовместимости и плохой проницаемости опухоли. В этой статье термочувствительный гидрогель обладает такими преимуществами, как лучшая биосовместимость, отличная способность подавлять опухоли и отсутствие ненужных побочных эффектов. Эти достоинства будут способствовать их применению в клинике для лечения различных заболеваний.

Доступность данных и материалов

Не применимо.

Сокращения

DT-PEG:

Дифункциональный телехелический полиэтиленгликоль

FVIO:

Ферромагнитный оксид железа с вихревыми доменами (FVIO)

PTT:

Фототермическая терапия

Pdots:

Полимерные точки

NIR:

Ближний инфракрасный порт

PAI:

Фотоакустическая визуализация

CT:

Компьютерная томография

КПК:

Полидофамин

N-HA:

Нано-гидроксиапатит (н-ГА)

DDP:

Иммобилизовать цисплатин

CS:

Хитозан (CS)

OSA:

Окисленный альгинат натрия

DDP:

Цисплатин

HA:

Гуминовая кислота

HA:

Гуминовая кислота

PDT:

Фотодинамическая терапия

ROS:

Активные к кислороду частицы

PS:

Фотосенсибилизаторы

LMP:

Низкая температура плавления

SH:

Гумат натрия

Ce6:

Хлорин е6

MnO ₂ :

Оксид марганца