Настройка токсичности активных форм кислорода для расширенной терапии опухолей

Введение

Активные формы кислорода (АФК) представляют собой химически активные кислородсодержащие атомы или группы, включая синглетный кислород ( ¹ О ₂ ), супероксид-анион (O ₂ -), гидроксильный радикал ( ^· OH) и перекись водорода (H ₂ О ₂ ) [1,2,3,4]. Митохондрии - это основное место для генерации АФК в клетке, в основном через цепь переноса электронов, такую ​​как O ₂ - ·, ^· OH и ¹ О ₂ все являются побочными продуктами аэробного метаболизма [5]. В большинстве клеток более 90% кислорода потребляется в митохондриях, а 2% кислорода превращается в свободные радикалы кислорода во внутренней митохондриальной мембране и матриксе [5, 6]. АФК выполняет жизненно важную функцию в поддержании гомеостаза тканей, регулировании передачи и дифференцировки сигналов, а также способствует повреждению и гибели клеток. Уровень АФК контролируется системой антиоксидантной защиты клетки [7,8,9,10].

АФК - основная молекула, продуцируемая в организме во время окислительного стресса, и считается важным фактором возникновения, развития и рецидива опухоли [11]. АФК включают группы с неспаренными электронами, содержащие атомы кислорода, а избыточные АФК могут повредить биологические макромолекулы, такие как ДНК и белки в тканях. Увеличение ROS увеличит скорость мутаций и будет способствовать превращению нормальных клеток в опухолевые. АФК могут также способствовать стабильности важных сигнальных молекул, которые управляют канцерогенезом и прогрессированием. Другими словами, АФК являются не только фактором образования опухоли, но также фактором ее ухудшения. Однако увеличение ROS в опухолевых клетках может вызвать гибель клеток, что может ингибировать дальнейший рост опухоли. Вместе взятые, АФК могут играть многогранную роль в опухоли [12, 13]. Для механизмов, опосредованных АФК, с переменным успехом были обнаружены как вредные, так и положительные эффекты [14,15,16]. В последние десятилетия мы стали свидетелями огромного роста нанотераностиков, связанных с АФК, которые становятся важным направлением будущей наномедицины, предполагая тесные перекрестные помехи между междисциплинарными областями [17, 18]. С этой целью важно расшифровать логику между генерацией и удалением ROS, чтобы революционизировать конструктивные соображения. В этом отчете о ходе работы мы сначала рассказываем о биологических эффектах АФК. Затем мы обсуждаем противоопухолевые стратегии, основанные на ROS. Среди них мы выделяем недавние исследования по использованию токсичности АФК в качестве высокоэффективного терапевтического инструмента для лечения опухолей (рис. 1).

Схематическое изображение потенциала трансформации токсичности в терапию

Бороться с огнем с помощью огня

Сообщается, что ROS связаны с развитием рака и гибелью раковых клеток. Как только токсичность АФК можно будет хорошо контролировать, применение наномедицинских препаратов, связанных с АФК, станет многообещающим подходом к терапевтическим приложениям для лечения опухолей [7, 19, 20]. Во-первых, большое количество исследований механизма токсичности АФК обеспечило прочную основу для разработки методов преобразования токсичности в терапевтические эффекты [5, 6]. Более того, с практической точки зрения многие ученые уже продемонстрировали возможность модификации наномедицинских препаратов для изменения их физико-химических свойств, что позволяет точно контролировать уровень АФК в определенных местах. Следовательно, наномедицины, связанные с АФК, обладают огромным потенциалом в качестве независимого терапевтического инструмента. Действительно, некоторые исследования, подтверждающие правильность концепции, уже конкретно рассматривали этот потенциал.

АФК способствовали развитию опухоли, вызывая мутации ДНК и геномную нестабильность, или в качестве сигнальной молекулы, ускоряя пролиферацию, выживаемость и метастазирование опухолевых клеток. Однако чрезмерное количество АФК усиливает клеточный окислительный стресс, что приводит к повреждению ДНК, белков или липидов и приводит к апоптозу или некрозу клеток [21, 22]. Таким образом, усиление АФК в опухолевых клетках с помощью наномедицинских препаратов применялось для лечения клинических проявлений рака. В следующих разделах мы рассмотрим подходы, позволяющие повысить уровень внутриклеточных АФК, включая фотодинамическую терапию (ФДТ), хемодинамическую терапию (ХДТ) и лучевую терапию (ЛТ) в терапии рака, что будет способствовать будущей разработке новых стратегий преодоления ограничения современных методов лечения рака на основе ROS.

Фотодинамическая терапия

В типичной системе ФДТ фотосенсибилизаторы (ФС), свет и кислород являются тремя основными компонентами ФДТ. PS преобразуется из своего основного состояния в триплетное возбужденное состояние через короткоживущее синглетное состояние в результате возбуждения светом определенной длины волны и приводит к генерации избыточных цитотоксических АФК, а затем АФК в конечном итоге вызывает регресс целевых поражений. [23,24,25]. На рисунке 2 показаны механизмы PDT:в механизмах типа I PS взаимодействует напрямую с органической молекулой в клеточном микроокружении, приобретая атом водорода или электрон с образованием радикала, что приводит к образованию ROS и деградации макромолекул, что является цитотоксическим. в ячейку [23]. В механизмах типа II ФС в триплетном состоянии может либо распадать излучение меньше на основное состояние, либо передавать свою энергию молекулярному кислороду, который уникален тем, что является триплетом в своем основном состоянии, что приводит к образованию цитотоксических АФК, таких как синглетный кислород. кислород ( ¹ О ₂ ). К сожалению, из-за слабого поглощения света в оптическом прозрачном окне биологических тканей большинство доступных ФС, таких как фотофрин, имеют низкий ¹ О ₂ квантовые выходы при возбуждении светом внутри фототерапевтического окна [26]. Кроме того, применение ФДТ ограничено низкой биодоступностью ФС, а низкий уровень кислорода в опухолях может еще больше снизить ¹ О ₂ производство [27, 28]. Следовательно, разработка и эксплуатация подходящих PS играет жизненно важную роль в развитии PDT. Наноматериалы как перспективный метод PDT, способный преодолеть большинство ограничений традиционных PS. В этом разделе рассматриваются недавние примеры повышения уровня внутриклеточных АФК для усиления ФДТ, включая различные типы наноматериалов.

Схематическое изображение типичной фотодинамической реакции [23]

Нанолисты черного фосфора (BP NS) с уникальной структурой энергетических зон генерируют ¹ О ₂ при облучении светом в ближней инфракрасной области (NIR) с длиной волны 660 нм; следовательно, они могут быть разработаны как высокоэффективные PS для PDT. Кроме того, исследования показали, что НП БП могут разлагаться и иметь хорошие показатели биобезопасности [29] (рис. 3а). Zhang et al. разработали гибридный нанолист BP-PEI / AuNPs, который гибридизировал BP NS, используемые как двумерные (2D) неорганические PS, с наночастицами золота (AuNP) через полиэфиримид (PEI). Значительно улучшенные эффекты PDT нанолиста BP-PEI / AuNPs привели к эффективному ингибированию роста опухоли как in vitro, так и in vivo (рис. 3b) [30]. Ян и др. успешно разработали квантовые точки BP (BPQD) и исследовали их потенциал в качестве агентов PDT. BPQD показали хорошую стабильность в физиологической среде и отсутствие наблюдаемой токсичности после конъюгации с ПЭГ. Кроме того, BPQD могут эффективно генерировать ¹ О ₂ при световом облучении. Исследования как in vitro, так и in vivo продемонстрировали, что BPQD демонстрируют отличную противоопухолевую эффективность посредством PDT (рис. 3c) [31]. Guo et al. сообщили о новом классе мультимодальных терапевтических систем на основе БП НС. Используя DOX в качестве модального лекарственного средства, BP обладает чрезвычайно высокой способностью загружать DOX. В ближнем инфракрасном свете БП НС могут эффективно генерировать ¹ О ₂ в условиях ближнего инфракрасного излучения. Внутренние свойства БП NS позволили им одновременно служить как эффективными агентами PDT и PTT (рис. 3d) [32].

а Принципиальная схема водной эксфолиации насыпной Б.П. в ультратонкие нанолисты. б Подготовка и схематическое изображение биофункции BP-PEI / AuNPs. В раковых клетках усиление PTT / PDT за счет локального поверхностного плазмонного резонанса (LSPR) может одновременно усиливать гипертермию и синглетный кислород для фототерапии рака. c Принципиальная схема синтеза BPQD и их потенциального применения в PDT. г Сокращенный общий вид системы доставки лекарств на основе БП для синергетической фотодинамической / фототермической / химиотерапии рака [29,30,31,32]

Наночастицы на основе золота также широко изучались для применения в PDT [33]. Hwang et al. представили первый литературный пример ФДТ, опосредованной наноматериалами, и продемонстрировали, что при облучении светом ближнего ИК-диапазона Au NR могут опосредовать эффекты ФДТ для полного разрушения опухоли у мышей в отсутствие дополнительных органических фотосенсибилизаторов (рис. 4a) [34]. Chen et al. разработали индуцированные агрегацией эмиссионные кластолюминогены золота (AIE-Au) для достижения эффективной низкодозной индуцированной рентгеновскими лучами ФДТ (X-PDT) с незначительными побочными эффектами. Люминесценция, индуцированная рентгеновскими лучами, возбуждала конъюгированные фотосенсибилизаторы, что приводило к эффекту ФДТ. Эксперименты in vitro и in vivo продемонстрировали, что AIE-Au эффективно запускает генерацию ¹ О ₂ с уменьшением дозы рентгеновского излучения на порядок, что обеспечивает высокоэффективное лечение рака (рис. 4b) [35]. Jiang et al. разработали AuNC, покрытые дигидролипоевой кислотой (AuNC @ DHLA), в качестве PS для эффективной ФДТ in vivo. В отличие от ¹ О ₂ Механизм (тип II) большинства обычных ФС, фотохимический механизм AuNC @ DHLA включает процесс типа I. При использовании AuNC @ DHLA в качестве PS была достигнута высокоэффективная ФДТ in vivo (рис. 4c) [36].

а Схематические механизмы действия фототермических и фотодинамических терапевтических эффектов, оказываемых Au NR при малых дозах света. б Схематические диаграммы рабочей модели R-AIE-Au для флуоресценции и компьютерной томографии с усиленной рентгеновской лучевой терапией и рентгеновской лучевой терапией. c Схематическое изображение механизма терапии рака с помощью AuNC @ DHLA PDT. AuNC @ DHLA может интернализоваться посредством эндоцитоза, опосредованного кавеолами, и накапливаться в лизосомах, где образование ROS приводит к LMP. Последующие изменения ММП, морфологии митохондрий и разрушение цитоскелета в конечном итоге приводят к гибели клеток. ФДТ in vivo была достигнута с помощью лазерного излучения в ближней инфракрасной области спектра [34,35,36]

Хотя в последние годы ФДТ применялась в клинической практике, она еще не стала лечением первой линии. Это во многом зависит от комплексной светочувствительности ФДТ, которая требует тонкой координации между светом, ФС и кислородом (O ₂ ), что сильно ограничивает эффективность ФДТ. В последние годы для повышения эффективности генерации АФК, опосредованной ФДТ, было разработано множество методов, таких как использование новых наноматериалов в качестве световых сенсоров для увеличения глубины проникновения света, а также использование комплексов нанопрепаратов в качестве О ₂ системы питания для удаления опухолевых тканей. Однако взаимосвязь между временем удерживания и пространственным распределением кислорода, обеспечиваемого наносистемой, и эффективностью наносистемы по усилению противоопухолевого эффекта требует дальнейшего изучения.

Хемодинамическая терапия

Хемодинамическая терапия (ХДТ) - это новый метод лечения рака, в котором используется реакция Фентона / Фентона между металлами и пероксидами для образования высокореактивных гидроксильных радикалов ( ^· OH) для достижения эффективного уничтожения опухолевых клеток [37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]. В настоящее время основным методом достижения CDT является доставка активных по Фентону ионов переходных металлов, запускающих тем самым превращение внутриклеточного H ₂ О ₂ кому: ^· ОН, который вызывает окислительный стресс и последующую гибель раковых клеток за счет окисления различных биомолекул, таких как ДНК и белки [13, 16, 46,47,48,49,50,51,52,53]. Реакция Фентона была записана как Ур. (1) и (2) [46].

Реакция Фентона - это процесс, в котором H ₂ О ₂ реагирует с ионами двухвалентного железа с образованием ^· ОН с сильными окислительными свойствами. Поскольку содержимое H ₂ О ₂ в опухолях значительно выше, чем в нормальных тканях, образование ^· OH на основе реакции Фентона является предпочтительным решением для использования ROS для достижения селективной терапии опухолей; Эффективный и специфический транспорт ионов двухвалентного железа к участкам опухоли стал предметом исследований. Благодаря характеристикам слабокислотного микроокружения опухоли, чувствительные к кислоте наноматериалы на основе железа могут обеспечить селективное высвобождение ионов двухвалентного железа на участках опухоли, что, как ожидается, приведет к эффективному и специфическому лечению опухолей.

С этой целью Hou et al. разработал переключаемый терапевтический агент против рака под контролем МРТ на основе генерации ROS с помощью Fe ₅ С ₂ @Fe ₃ О ₄ НП. Fe ₅ С ₂ @Fe ₃ О ₄ НЧ чувствительны к pH, выделяя ионы двухвалентного железа в кислой среде опухоли, а выделяемое Fe ²⁺ ионы диспропорционируют H ₂ О ₂ который чрезмерно продуцируется на участках опухоли с образованием ^· ОГ для эффективной терапии опухолей (рис. 5а) [54]. Кроме того, они обладают высокими магнитными свойствами, которые полезны, поскольку позволяют визуализировать агрегацию опухоли с помощью магнитного нацеливания и T2-взвешенной МРТ. Эффективная ориентация опухоли и образование ROS были подтверждены в экспериментах in vitro и in vivo, которые показали превосходную терапевтическую эффективность при низкой токсичности. Кроме того, растворение Fe ₅ С ₂ @Fe ₃ О ₄ НЧ в области с низким pH снижают сигнал T2 на МРТ, а высвобождение ионов двухвалентного железа повышает сигнал T1, обеспечивая терапию опухолей под контролем МРТ. Эти Fe ₅ С ₂ @Fe ₃ О ₄ НЧ представляют собой новаторскую парадигму применения карбида железа для регрессии опухоли, основанную на селективном катализе реакции Фентона без потребности во внешней энергии, обеспечивая видимую стратегию для эффективной и специфической терапии опухолей (рис. 5b). В другом примере Shi et al. исследовали железосодержащий металлорганический каркасный нанокатализатор [MOF (Fe)] в качестве имитатора пероксидазы, который используется для катализирования образования сильно окисляющих ^· Радикалы ОН находятся в раковых клетках, в то время как хлорохин применяется для нейтрализации кислотности лизосом и подавления аутофагии, перекрывая путь самозащиты в условиях тяжелого окислительного стресса (рис. 5c). Раковые клетки не могут извлекать свои компоненты для детоксикации и укрепления, в конце концов погибая от окислительного повреждения, вызванного АФК, во время нанокаталитической терапии. Результаты как in vitro, так и in vivo продемонстрировали, что такой комбинированный терапевтический подход приводит к замечательным противоопухолевым эффектам, которые можно надеяться на разработку схем лечения в будущем [55].

а Схема Fe ₅ С ₂ @Fe ₃ О ₄ НЧ для чувствительного к pH Fe ²⁺ высвобождение, генерация ROS и преобразование сигнала T2 / T1. б Изменение pH-зависимой модели МРТ PEG / Fe ₅ С ₂ @Fe ₃ О ₄ наночастицы. c Схематическая иллюстрация химического состава основного материала и терапевтической концепции:MOF (Fe) катализирует фентоноподобные реакции в раковых клетках, превращая внутренний нетоксичный H ₂ О ₂ в сильно окислительный ^· ОН, который атакует и инактивирует окружающий белок и органеллы и приводит к их аберрантному накоплению. г Схема синтетической процедуры и реагирующей на гипоксию наносистемы медь-металл-органический каркас для улучшенной терапии рака [54, 55, 65]

Помимо производства АФК, опосредованного ионами железа или НЧ на основе железа, ионы других металлов, такие как Mn ²⁺ , Cu ²⁺ , Ag ⁺ и Pt ²⁺ , а также их соответствующие НЧ, также проявляют активность, подобную Фентону [56,57,58,59,60,61,62,63,64]. Zhang et al. сообщили о наночастицах медь-металл-органический каркас (НЧ Cu-MOF), в которых кластеры меди соединены органическими лигандами, нагруженными соносенсибилизаторами хлорина е6 (Ce6), которые демонстрируют хорошее накопление опухоли, по требованию высвобождают большое количество Cu ^{2 +} и Ce6 в ответ на гипоксию TME, достигая обедненной глутатионом (GSH) хемодинамической / сонодинамической терапии (CDT / SDT) (рис. 5d) [65]. Более подробно, НЧ Cu-MOF большого размера эффективно накапливались в опухоли за счет повышенной проницаемости и удерживающего эффекта (EPR), а гипоксический TME запускал деградацию НЧ Cu-MOF с высвобождением Cu ^{2 + и Ce6 и глубокое проникновение в опухоль. Редокс между свободным Cu 2+ и внутриклеточный GSH высокого уровня, что приводит к истощению GSH и снижению Cu 2+ в Cu + . Cu + Каталитическая реакция, подобная Фентону, проявляет высокую каталитическую активность и специфичность в отношении слабокислых TME, которые проявляют цитотоксичность для раковых клеток. Истощение GSH и опосредованная Ce6 SDT еще больше повысили эффективность терапии. Результаты in vivo показали, что НЧ Cu-MOF избирательно и эффективно убивают рак с высокой специфичностью и минимальной инвазивностью.}

В последние годы CDT добилась быстрого прогресса в области терапии опухолей, но в процессе клинической трансформации все еще есть некоторые проблемы. Например, ряд проблем, таких как массовый воспроизводимый синтез наноматериалов, биобезопасность наноматериалов, критерии оценки терапевтических эффектов наноматериалов и более глубокие биологические принципы, по-прежнему требуют согласованных усилий исследователей из разных дисциплин для решения. / P>

Лучевая терапия

Лучевая терапия (ЛТ) - один из наиболее широко используемых методов лечения рака и играет очень важную роль в лечении рака [66]. RT использует преимущества высокоинтенсивного ионизирующего излучения для подавления пролиферации опухоли без ограничения глубины, во время которого он может вызвать повреждение двухцепочечной ДНК за счет генерации значительных цитотоксических активных форм кислорода (ROS), образующихся при ионизации окружающей воды [66,67 , 68,69]. Следовательно, для усиления повреждения клеток, вызванного ионизирующим излучением, во время лучевой терапии, необходима адекватная генерация АФК, чтобы вызвать повреждение двухцепочечной ДНК путем взаимодействия с ДНК и значительного подавления реконструкции разорванной двухцепочечной ДНК [70]. RT в основном использует ионизирующее излучение для облучения опухолевых тканей с целью разрушения ДНК раковых клеток путем выработки большого количества цитотоксического реактивного кислорода (ROS) [71]. Ионизация может привести к разрыву атомных и молекулярных связей, и в настоящее время считается, что двухцепочечные разрывы ДНК являются основной причиной гибели клеток. Однако некоторые типы опухолей или даже внутриопухолевые области могут быть менее чувствительны к убивающим рак эффектам RT из-за таких механизмов, как гипоксия во время лечения и ускоренная репролиферация опухолевых клеток, что может привести к агрегации опухолевых клеток, которые выживают при RT. Лю и др. разработали НЧ PFC @ PLGA-RBCM, в которых ядро ​​PFC может растворять большое количество кислорода (O ₂ ) и покрытие мембраны красных кровяных клеток (RBCM) позволит значительно расширить кровообращение для этих наночастиц. НЧ PFC @ PLGA-RBCM могут эффективно доставлять O ₂ в опухоль после внутривенного введения, что значительно уменьшило гипоксию опухоли и значительно повысило эффективность лечения ЛТ (рис. 6а) [72]. Zhao et al. разработали НЧ GdW10 @ CS для повышенной радиосенсибилизации ОТ в гипоксических опухолях. НЧ GdW10 @ CS одновременно используют GdW10 @ CS в качестве внешнего радиосенсибилизатора для внесения доз радиации и уничтожения внутриклеточного GSH для более эффективной генерации ROS. и миРНК HIF-1α в качестве метода внутренней стимуляции для ингибирования репарации двухцепочечной ДНК для реализации радиосенсибилизирующего эффекта лучевой терапии. миРНК HIF-1α в качестве внутреннего стимула для ингибирования репарации двухцепочечной ДНК и достижения радиосенсибилизирующего эффекта ОТ (рис. 6b) [73].

а Схема механизма НЧ PFC @ PLGA-RBCM для лечения ЛТ. б Схематическое изображение NP GdW10 @ CS для эффективности радиосенсибилизации RT против гипоксических опухолевых клеток. c Наносенсибилизатор TiO2 (Gd) -TPP, нацеленный на митохондрии, для радиотерапии, чтобы вызвать накопление митохондриальных АФК. г Принципиальная схема синтеза NP @ PVP с пролекарством висмута и цисплатина и механизм повышения эффективности химиолучевой терапии при рентгеновском облучении

Чтобы усилить повреждение клеток, вызванное ионизирующим излучением при лучевой терапии, важно иметь возможность генерировать достаточное количество ROS, которые могут вызывать повреждение двухцепочечной ДНК путем взаимодействия с ДНК и значительно ингибировать ремоделирование разорванной двухцепочечной ДНК [74 , 75,76]. Недавние исследования показали, что повышение уровня АФК в опухолевых клетках во время лучевой терапии может значительно повысить эффективность лучевой терапии и снизить дозу лучевой терапии, тем самым уменьшая неизбирательное уничтожение нормальных клеток и серьезные системные побочные эффекты на посторонние органы. Например, Tang et al. разработали наносенсибилизатор на основе диоксида титана, нацеленный на митохондрии, под названием TiO ₂ (Gd) -TPP NP для эффективного RT. Поскольку наносенсибилизатор имеет большое фотоэлектрическое поперечное сечение для рентгеновских лучей, он может эффективно производить ROS. Результаты экспериментов показали, что наносенсибилизаторы, нацеленные на митохондрии, могут значительно снизить лечебную дозу и повысить противоопухолевую эффективность. Эта стратегия может обеспечить эффективный и универсальный метод улучшения радиочувствительности опухоли в будущем клиническом лечении рака (рис. 6c) [77]. Zhan et al. сконструировали нано-координационную платформу (NP @ PVP) для нитрата висмута и предшественников цисплатина, а именно радиосенсибилизатор. Висмут в составе NP @ PVP может сенсибилизировать RT, увеличивая продукцию ROS и усиливая повреждение ДНК после облучения рентгеновскими лучами в опухолевых клетках. NP @ PVP имел более высокий коэффициент усиления сенсибилизации (SER составлял 2,29) и лучшую способность к абляции опухоли по сравнению с цисплатином (SER составлял 1,78) (рис. 6d) [78].

Следовательно, многие исследования показали, что стратегия генерирования АФК, опосредованная наномедициной, для достижения сенсибилизации при ОТ имеет большой противораковый потенциал при ОТ и имеет хорошие перспективы клинического применения. С развитием молекулярной биологии опухолей исследования и понимание сенсибилизации радиотерапией в наномедицине должны углубиться в молекулярную биологию и на генный уровень, а затем должен быть предложен более существенный и универсальный механизм объяснения сенсибилизации радиотерапией. Следовательно, необходимо усилить исследования механизма сенсибилизации при лучевой терапии на основе наноматериалов, которые способствуют производству активных форм кислорода. Это может не только прояснить механизм радиосенсибилизации наноматериалов, но и обеспечить основу для его применения в области биологии; это также помогает лучше понять взаимодействие между наномедициной, высокоэнергетическими лучами и биологическими тканями, тем самым улучшая структуру и эффективность наномедицины. Расширение области применения, открытие новых областей применения, снижение токсических и побочных эффектов и т. Д. Имеют руководящее значение.

Выводы и перспективы

Этот обзор направлен на выявление и устранение терапевтических эффектов токсичности, вызванной АФК. Чтобы способствовать изменению роли активных форм кислорода с патогенных факторов на терапевтические и способствовать успешному терапевтическому преобразованию, мы должны учитывать принцип его токсичности и разрабатывать связанные с АФК наносистемы.

АФК играют важную роль в процессе жизни, и высокие уровни АФК могут вызывать окислительное повреждение биомолекул клетки, что приводит к их гибели. Мы можем использовать его токсичность для лечения в соответствии с его механизмом действия, чтобы добиться эффекта «подобное лечит подобное». Таким образом, стратегии лечения опухолей на основе АФК выглядят очень многообещающими. В последние годы было проведено множество исследований, посвященных разработке наноматериалов, регулирующих комплексные АФК, и было разработано множество стратегий для решения существующих проблем в терапии с модуляцией окислительно-восстановительного потенциала. Этот мини-обзор суммировал разработку и применение различных наносистем, связанных с АФК, для лечения опухолей в последние годы, включает лечение токсичности, вызванной АФК, и предлагает некоторые основные и ключевые принципы для создания наносистем, связанных с АФК. Хотя в последние годы в разработке терапии, регулирующей АФК, был достигнут значительный прогресс, разработка связанных с АФК наносистем все еще находится в зачаточном состоянии, и остается еще много проблем, которые необходимо решить. ФДТ использует фотосенсибилизаторы для генерации АФК для уничтожения опухолевых клеток при световой активации. Однако гипоксия опухоли и ограниченная глубина проникновения света ограничивают ее развитие. По сравнению с PDT, CDT представляет собой новую стратегию лечения, которая использует биохимические реакции для производства ROS для уничтожения опухолевых клеток, которые не зависят от молекулярного кислорода (O ₂ ) ни внешний источник света, что позволяет химиодинамической терапии избежать основных недостатков фотодинамической терапии [79,80,81,82,83,84,85,86,87]. Несмотря на большой терапевтический потенциал, технология CDT все еще находится в зачаточном состоянии. ЛТ является основным методом лечения различных типов рака с клинической точки зрения, и до 50% больных раком получают этот метод лечения. ОТ может эффективно убивать раковые клетки, разрушая двойную цепь ДНК, но механизм самовосстановления ДНК в раковых клетках сильно ограничивает ее терапевтический эффект. Кроме того, нечувствительность гипоксических опухолей к лучевой терапии и неизбежные побочные эффекты при терапевтических дозах также ограничивают ее эффективность.8 10 Между тем, нормальные ткани также могут быть повреждены, как раковые ткани, из-за неселективного поглощения рентгеновских лучей. Отсюда возникают серьезные проблемы, связанные с RT, которые необходимо преодолевать с большими усилиями. Высокоэффективные радиосенсибилизаторы являются важными факторами повышения эффективности лучевой терапии, и очень важно разработать новые эффективные радиосенсибилизаторы для увеличения поглощения рентгеновских лучей, тем самым достигая эффективного терапевтического эффекта ниже безопасной дозы.

Как правило, только лечение PDT или CDT, RT не может полностью устранить опухоль, особенно при метастатических опухолях. Можно разрабатывать интеллектуальные наномедицины, которые могут использоваться в синергии с несколькими методами лечения и могут достигать синергетического лечебного эффекта. В целом, на основе нашего растущего понимания ROS и разработки наноматериалов, несомненно, имеются устойчивые открытия новых Наносистемы, связанные с АФК, полезны и могут постоянно способствовать созданию передовых терапевтических средств. В будущем исследователям по-прежнему необходимо продолжать разработку интеллектуальных наноматериалов, связанных с кислородом, для избирательного усиления окислительного стресса в опухолевых клетках, который может вызвать гибель опухолевых клеток.

Доступность данных и материалов

Не применимо.

Сокращения

ROS:

Активные формы кислорода

¹ О ₂ :

Синглетный кислород

O ₂ -:

Супероксид-анион

^· ОН:

Гидроксильный радикал

H ₂ О ₂ :

Перекись водорода

PDT:

Фотодинамическая терапия

CDT:

Хемодинамическая терапия

RT:

Лучевая терапия

PS:

Фотосенсибилизаторы

O ₂ :

Кислород