In silico Дизайн биотерапевтических средств нового поколения

Биотерапевтические препараты быстро вышли на сцену фармацевтических исследований и разработок за последние два десятилетия. Действительно, одними из самых успешных методов лечения за это время были биопрепараты, значительно улучшившие результаты лечения ранее неизлечимых заболеваний. Это связано с их специфичностью:антитела и антителоподобные объекты позволяют исследователям нацеливаться на отдельные клетки с беспрецедентной точностью. Кроме того, поскольку белки составляют основу этих сущностей, команды используют преимущества своих модульных структур для атаки на несколько эпитопов и повышения их эффективности для больших групп пациентов.

Из-за этого потенциала организации все чаще смещают свои направления, чтобы сосредоточиться на новых биотерапевтических объектах. Новые технологии, такие как CAR-T-терапия и редактирование генов CRISPR-Cas9, предлагают еще большие перспективы. Однако по мере роста количества модальностей растет и сложность НИОКР. Чтобы реализовать эту возможность, организациям необходимо открыть дверь в современную in silico технологии.

Новые биотерапевтические препараты на основе антител

Терапевтические препараты на основе антител стали символом разнообразия сегодняшних исследований и разработок. Изначально основанный на человеческом иммуноглобулине (Ig) G, модификации этой «базовой» формулы привели к проектам по изучению биспецифических, триспецифических, DARPin, диател, триател и даже белков Ig на основе верблюдов и акул.

Каждый тип имеет свои преимущества и недостатки, но разработка и оптимизация этих модальностей остается серьезной проблемой. Чтобы добиться успеха, кандидаты должны быть специфичными для одной (или нескольких мишеней) в клинических концентрациях, не вызывать иммунного ответа и обладать адекватными физико-химическими свойствами (например, растворимостью или вязкостью). Действительно, это остается проблемой даже для разработки «традиционных» моноклональных антител. Таким образом, понимание взаимодействия белка с мишенью и выявление потенциальных проблем с рецептурой на ранних этапах процесса НИОКР может значительно улучшить результаты.

С этой целью исследователи постепенно обращаются к in silico методы для характеристики и улучшения работы кандидатов. Например, расчеты ΔΔG позволяют оценить влияние мутаций, помогая улучшить связывание с белками. Аналогичным образом, такие методы, как картографирование пространственного заряда, могут идентифицировать районы, подверженные риску агрегации белков. Эти и другие методы могут направлять исследования и разработки, позволяя сосредоточить дорогостоящие физические эксперименты на проектах с большей вероятностью успеха.

CAR-T-терапия:цельноклеточные биотерапевтические препараты

CAR-T-клетки демонстрируют большие перспективы в качестве новой области исследований для лечения рака. Эти биотерапевтические препараты с исключительной точностью используют естественный иммунный ответ организма на атаки. В этом случае исследователи разрабатывают индивидуальные рецепторы химерного антигена (CAR) - в частности, часть рецептора, которая связывается с антигеном, называемая одноцепочечным вариабельным фрагментом (scFv), - чтобы помочь Т-клеткам идентифицировать и уничтожать больные клетки на основе конкретных мишеней. как CD19. Во время лечения Т-клетки собираются у пациента, генетически модифицируются для выработки CAR для заболевания и повторно вводятся пациенту.

На сегодняшний день FDA одобрило терапию CAR-T для определенных типов лимфомы и других родственных ему видов рака крови. Однако распространение его охвата на другие области болезней остается нетривиальной задачей. Каждый scFv должен быть точно адаптирован к каждому антигену; в противном случае лечение может быть случайно нацелено на здоровые ткани.

Опять же, in silico методы могут помочь исследователям понять нюансы межмолекулярных взаимодействий между их кандидатом scFv и его мишенью. Исследователи могут стыковать эти белки вместе, чтобы лучше понять механизм их связывания и оптимизировать их работу. Это, в сочетании со структурными знаниями новых антигенов, может значительно расширить сферу применения CAR-T-терапии. Это может открыть двери для новых подходов к лечению таких разнообразных заболеваний, как ВИЧ и грибковые инфекции, такие как аспергиллез.

Развитие дизайна биотерапевтических средств

Трек Life Science Modeling &Simulation на виртуальной конференции BIOVIA 2020 посвящен последним открытиям в области дизайна как малых, так и больших молекул. В этом блоге кратко излагаются части презентации доктора Анны Гупил-Лами, которая привела недавние примеры из литературы, демонстрирующие, как BIOVIA Discovery Studio помогает в создании новых модальностей антител, терапии CAR-T, редактирования CRISPR-Cas9 и многого другого.