Прогнозирование разобщающей токсичности органических кислот

Митохондрии - это электростанция клетки:после окисления питательных веществ полученная энергия используется для транспортировки протонов через внутреннюю мембрану митохондрий. Подобно батарее, энергия накапливается в результирующем градиенте протонов. При необходимости эта энергия напрямую преобразуется в аденозинтрифосфат (АТФ), который обеспечивает энергию для клеточных процессов.

Но что произойдет, если так называемый «разобщитель» нарушит этот строго регулируемый баланс?

Подобно электрическому короткому замыканию, разобщитель может рассеивать протонный градиент, перемещая протоны с одной стороны на другую. Сохраненная энергия просто рассеивается в тепло без образования АТФ.

Последствия будут сильно зависеть от дозы. При низких концентрациях повышенная скорость метаболизма может компенсировать потерю энергии. При более высоких концентрациях недостаток производства АТФ, выделяемое тепло и коллапс протонного градиента могут иметь пагубные последствия.

Поэтому применение разобщителя может быть полезным. Возьмем, к примеру, знаменитый разобщитель 2,4-динитрофенол. В 1930-х годах он приобрел популярность как сжигатель жира для лечения ожирения, но позже был снят с продажи из-за серьезных побочных эффектов передозировки, включая смерть.

Также сегодня продолжается поиск мягких разобщителей (с меньшими побочными эффектами) для фармацевтического применения. В то же время, токсическая разобщающая активность может также быть побочным эффектом других потенциальных лекарств-кандидатов. Когда мы обнаруживаем токсичность в процессе разработки на ранней стадии, мы сокращаем количество отклоненных лекарственных препаратов-кандидатов и значительно снижаем затраты.

Механистическая модель для прогнозирования разобщающей активности

Таким образом, очень важно предвидеть потенциальное разъединение. Хотя модели, предсказывающие разъединяющую активность, уже существуют, они обычно основываются на эмпирических концепциях. Следовательно, они могут применяться только к очень похожим химическим соединениям и ограничены конкретными экспериментальными условиями, для которых они были обучены.

Тем не менее, разобщающая активность может сильно зависеть от окружающей среды - важный факт, который следует помнить при тестировании химикатов на их разъединяющую активность. Разъединитель может проявлять токсическую активность в одной экспериментальной установке или тестовой системе и быть совершенно безвредным в другой. Например, разобщающая активность может снижаться с увеличением экспериментального pH. Обычные модели не могут предсказать или объяснить эти эффекты.

Ученые UFZ разработали биофизическую модель для предсказания pH-зависимой несвязанной токсичности органических кислот с их химической структурой. Они использовали BIOVIA COSMOtherm и TURBOMOLE для расчета необходимых входных параметров, таких как pKa, специфическая проницаемость мембраны соединения и константы стабильности димера. Благодаря своей механистической природе и ab initio Подходя к квантово-химическим расчетам и расчетам COSMO-RS, модель не должна ограничиваться конкретными классами веществ, а должна обеспечивать универсальный инструмент скрининга для разделения оценки токсичности.