Наноструктурированные пролонгированные местные анестетики: инновации и клиническое значение

Аннотация

Пролонгированные местные анестетики (МА) привлекают всё больше внимания благодаря своей перспективной роли в улучшении анальгезии и снижении нежелательных реакций. Наноструктурированные переносчики, такие как липосомы и полимерсомы, наилучшим образом отвечают требованиям к пролонгированному высвобождению и десятилетиями успешно применяются в доставке лекарств, демонстрируя удовлетворительные результаты. На базе зрелой технологии липосом был создан EXPAREL — первый одобренный липосомный МА с бупивакаином, проявивший эффективность в форме пролонгированного высвобождения. Полимерсомы обладают преимуществами перед липосомами с дополнительными профилями свойств, что вдохновило появление гибридных переносчиков. В данной обзорате сведены недавние научные успехи в области наноструктурированных пролонгированных МА, где липосомные и полимерные системы являются основными. Благодаря постоянной оптимизации системы доставки лекарств приобретают свойства, выходящие за рамки простого транспорта, такие как специфичность и стимулочувствительность. В ближайшем будущем мы сможем достичь таргетированной доставки и контролируемого высвобождения для удовлетворения различных анальгетических потребностей.

Введение

Боль рассматривалась как «пятый жизненно важный признак» с 1996 года из-за своего значения для физического и психического здоровья [1]. Для решения опиоидного кризиса при традиционном управлении болью была введена концепция мультимодальной анальгезии. Местные анестетики (МА) — один из наиболее часто используемых и безопасных анальгетиков в мультимодальных схемах [2, 3]. Однако ограниченная продолжительность действия (менее 24 ч) и потенциальная токсичность (нарушения сердечной деятельности и ЦНС) ограничивают их применение и повышают срочность поиска способов балансировки побочных эффектов и пролонгированной анальгезии [4–6]. Хотя одноразовые катетеры с насосами используются для продления действия МА, существуют риски смещения катетера, инфекции и травматизации при установке. Кроме того, установка катетера трудоемка и требует времени [5]. Пролонгированные МА компенсируют эти недостатки. Они способны непрерывно высвобождать безопасную дозу при единственном введении (обычно инъекция без генеральной анестезии, требующая минимально инвазивных техник и специальных инструментов), обеспечивая минимальную системную токсичность. При этом достигается пролонгированная блокада ноцицепции.

По сравнению с макромасштабными системами доставки лекарств (СДЛ), наномасштабные СДЛ более совместимы с наноструктурированной биологической средой, что способствует клеточной проникновению, лучшей биодоступности и более длительному времени удержания [4]. Благодаря прогрессу производственных технологий наномасштабные СДЛ достигли выдающихся успехов в пролонгированном высвобождении, демонстрируя улучшенную эффективность загрузки, лучшую биосовместимость (приемлемое местное воспаление, такое как миотоксичность и нейротоксичность) и биоразлагаемость (скорость деградации, сопоставимая с истощением загруженных веществ, и полное прекращение действия) [7–9]. Кроме того, настраиваемые и дифференцированные профили высвобождения (гибкая продолжительность, модулируемая интенсивность анальгезии и контролируемое таргетированное высвобождение за счет специфических модификаций) разрабатываются для удовлетворения различных потребностей [7, 8]. Разнообразие доступных материалов значительно снижает стоимость и расширяет применение наномасштабных СДЛ [7].

Тем не менее, наномасштабные СДЛ всё ещё имеют недостатки, такие как взрывное высвобождение из-за высокого отношения площадь/объем, низкая стабильность липосом при хранении и нежелательный реакция чужеродного тела на синтетические полимеры [4], что привлекает усилия по дальнейшей оптимизации. Здесь мы обобщаем несколько передовой формуляций наноструктурированных пролонгированных МА. Наиболее часто используемая морфология — наночастицы, однако доступны также наноструктурированные гели, ниосомы, пленки и стержни [8, 10, 11]. Приводятся и сравниваются методы синтеза, профили высвобождения, анальгетический эффект и качество безопасности для помощи в будущем проектировании и разработке.

Механизм действия местных анестетиков

Анальгетический механизм и физико-химические свойства

Периферические нервы — первая станция восприятия болевых стимулов при передаче боли [12]. Разумно рассматривать ингибирование боли с самого начала, предотвращая каскадные реакции и маладаптивные изменения нейропластичности, которые сложнее контролировать [13]. Поэтому МА становятся идеальным выбором. МА действуют на периферические нервы за счет связывания с внутриклеточной областью вольтаж-зависимого Na-канала, ингибируя инфлюкс Na⁺, что приводит к блокировке деполяризации [14] (рис. 1a, b).

Функциональные и структурные свойства МА. a, b Демонстрация взаимодействия МА с вольтаж-зависимым натриевым каналом на нейроне. c Типичные структуры эфирных и амидных МА

МА состоят из трех химических групп: гидрофильной аминогруппы (преимущественно третичных аминов), липофильного бензильного кольца и связующего звена, которое может быть амидом или эфиром, определяя классификацию МА (рис. 1c). Амидные МА наиболее широко используются: бупивакаин, ропивакаин, лидокаин, мепивакаин. К эфирным МА относятся хлоропрокаин, прокаин, тетракаин [14, 15]. Фармакокинетика — скорость начала действия, потенция и продолжительность — во многом определяется физико-химическими свойствами. Проницаемость через нейронную мембрану — решающий фактор для начала действия, зависящий от равновесия между заряженными и незаряженными формами МА. При pKa, близком к внеклеточному pH, образуется большее количество незаряженных МА, диффундирующих в нейроны. Потенция МА (анальгетическая эффективность) обусловлена липофильностью, количественно выражаемой коэффициентом распределения. Продолжительность отражает аффинность к связыванию с белками, создающую депо при метаболизме свободных МА. В целом, эфирные МА проявляют относительно быстрое начало действия из-за физиологически близкого pKa, но короткую продолжительность из-за более легкого гидролиза и низкой аффинности к белкам in vivo, в то время как бупивакаин — МА с наибольшей продолжительностью действия благодаря длинной алкильной цепи [14, 16] (табл. 1).

Системная токсичность

Свойства, определяющие эффект, также связаны с системной токсичностью. Несмотря на гемatoэнцефалический барьер (ГЭБ), МА легко проникают в ЦНС при подходящей молекулярной массе, pKa и хорошей липофильности. МА с низкой молекулярной массой, высокой липофильностью и подходящим pKa, такие как лидокаин и прокаин, показывают быстрые параллельные изменения концентрации в спинномозговой жидкости и плазме [19]. Поскольку связывание МА с Na_v-каналами неселективно, при случайном попадании в сердечно-сосудистую систему органы с обильным кровоснабжением и высокой активностью вольтаж-зависимых каналов (Na, K, Ca), такие как сердце и мозг, поражаются преимущественно, приводя к органной дисфункции [20, 21]. Помимо ингибирования проведения возбуждения уязвимых органов, вклад вносят истощение энергии из-за митохондриальной дисфункции и апоптоза [15, 22].

Таким образом, общая токсичность обусловлена внеклеточной концентрацией препарата, проницаемостью клеточной мембраны и индуцируемыми токсическими реакциями, что объясняет более тяжелую ЦНС-токсичность квартерного производного QX-314 по сравнению с лидокаином, хотя QX-314 медленнее проникает через ГЭБ и клеточную мембрану [23]. В отличие от ЦНС-проявлений (судороги, припадки), которые чаще, но относительно легче контролируемы, сердечные нарушения (проводимость, аритмия, сократительная дисфункция) могут иметь фатальный исход [6, 15]. Для продления анальгетического эффекта МА при предотвращении нежелательных событий много усилий вложено в разработку пролонгированных МА.

Липосомные формуляции пролонгированных МА

Общие сведения о липосомах

Липосома — наномасштабная липидная везикула на основе фосфолипидов [10]. Липосомные технологии давно используются в доставке лекарств для онкологии, инфекций, глазных заболеваний. Липид имеет гидрофильную голову и гидрофобный хвост, связанные эфирным или эфирным связью [24]. Липосомы образуются агрегацией липидных единиц в билипидном слое, создавая водяную оболочку и ядро с гидрофильными головами, скрывая гидрофобные хвосты внутри. От простой соникации до более совершенных методов сухой распыли, разработаны многочисленные инновационные подходы на основе разнообразных комбинаций соникации, эмульгирования, сухой распыли и фокусировки потока для производства липосом с улучшенными свойствами (рис. 2) [24–28]. Гидратация тонкопленочная — один из самых распространенных методов производства, в то время как микролидная техника перспективна для масштабирования [29]. Лекарства могут инкапсулироваться различными способами: пассивная загрузка, активная загрузка, загрузка перед применением у пациента и двойная эмульсия (рис. 3). В конечном итоге лекарства переносятся в водном ядре или между липидными слоями в зависимости от гидрофильности (рис. 4a). Эта широкая совместимость делает липосомы компетентными для доставки различных лекарств [24].

Классические методы производства липосом. a Базовые производственные техники. b Демонстрация рабочего процесса производства

Различные пути загрузки лекарств

Структурные характеристики различных липосом. a Распределение лекарства в липосомах. b Униламеллярная липосома. c Многослойная липосома. d Многовезикулярная липосома. e Демонстрация технологии DepoFoam

При создании стабильной и эффективной системы контролируемого высвобождения следует учитывать несколько факторов. Липидный состав — базовый и ключевой фактор проектирования липосом. Во-первых, должна обеспечиваться стабильная суспензионная система — отсутствие агрегации и слияния. Состав — первый атрибут. Заряд поверхности и электростатические силы помогают липосомам отталкиваться друг от друга, предотвращая агрегацию [30]. Однако среда суспензии может нейтрализовать заряд поверхности, индуцируя агрегацию. 1,2-дипальмитойл-sn-глицеро-3-фосфат (DPPA) и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо-(1′-рац-глицерол) (DSPG) — два негативно заряженных липида, относящиеся к фосфатидилсеринам, склонные к агрегации при встрече с катионами кальция и магния [31]. Следовательно, липосомы с большей долей негативно заряженных липидов имеют более высокую склонность к агрегации при добавлении двухвалентных катионов, что помогает определить пропорцию липидов и концентрацию катионов в липосомной суспензии. При определенном составе размер частиц — еще один атрибут агрегации. Крупные частицы чаще агрегируются несмотря на чистый заряд [30]. Помимо ионных компонентов, экологическим фактором является температура. Низкая температура сближает липосомы, индуцируя агрегацию. Рекомендуется температура слегка выше температуры фазового перехода [30, 32]. Другая стратегия предотвращения агрегации — покрытие липосом полиэтиленгликолем (PEG). Эта гидрофильная молекула работает как оболочка, не только предотвращая агрегацию, но и расширяя возможности поверхностной модификации [33]. На этой идее построены улучшения для оптимизации защиты, такие как добавление инсулина и декстрана, а также PEGилированного болаамфифила [34, 35]. Слияние требует больших сил притяжения, что встречается реже агрегации, поскольку существует гидратационная сила отталкивания при отсутствии электростатической силы [31]. Эта форма отталкивающей силы может быть усилена увеличением доли фосфатидилхолина [30, 31].

Что касается контролируемого высвобождения, уменьшенное отношение ненасыщенных липидных хвостов, более длинноцепочечные липиды и эфирные связующие звенья способствуют стабильности липосом и замедляют высвобождение. Введение холестерина и декорирование молекулами, такими как PEG, также стабилизируют липосомы, что можно классифицировать как гибридные системы (описано ниже). Эти модификации снижают подвижность и биоразлагаемость липосом. Заряд поверхности и размер частиц — еще два соображения. Липосомы с нейтральным зарядом и меньшим размером очищаются медленнее [24, 36]. Коэффициент распределения октанол/буфер — характеристика активных веществ, указывающая на распределение лекарств при попадании липосом в физиологическую среду, что также определяет профиль высвобождения. Лекарства вроде бупивакаина с высоким коэффициентом распределения октанол/буфер легко высвобождаются [16, 36].

Компоненты влияют не только на физико-химические свойства липосом, но и на физиологические, такие как тканевая специфичность. При попадании в кровоток основным путем очищения является фагоцитоз макрофагами. Однако различное распознавание макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) происходит из-за разных процессов опсонизации, где липидный состав, размер частиц и заряд поверхности являются жизненно важными детерминантами [37, 38]. Например, активация системы комплемента, в основном определяемая холестерином, распознается купфферовскими клетками в области ворот печени, в то время как насыщенные фосфолипиды усиливают распознавание макрофагами селезенки и костного мозга [39]. Частицы большего диаметра (~ 100 нм) предпочтительно очищаются купфферовскими клетками [37, 38]. Более того, негативно заряженные липосомы селективно распознаются скульперными рецепторами на купфферовских клетках, в то время как нейтральные липосомы более инертны [38]. Фагоцитоз происходит быстро, в то время как внутриклеточный процесс медленный — от часов до месяцев, что приводит к пролонгированному задержанию в РЭС [37, 38]. Это задержание может помочь таргетировать РЭС, но препятствует системному распределению. Разработано несколько стратегий. Морфология филамицелл может ограничить доступность мест связывания между липосомами и рецепторами. Мягкие липосомы менее предпочтительны для макрофагов. Стелс-стратегия PEGилированием и модификацией CD47 также может пассивировать липосомы [40]. Насыщение макрофагов (блокада РЭС) дополнительными липосомами — альтернатива для продления циркуляции лекарственно-нагруженных липосом [41]. Более агрессивный способ — временное обеднение макрофагов клидронатом.

После избегания очищения макрофагами липосомы демонстрируют хорошую биосовместимость и биодистрибуцию. Для тканей с высокой васкуляризацией, глубоким кровоснабжением и крупными порами сосудов липосомы имеют большую склонность к проникновению. Опухолевые ткани обладают всеми перечисленными свойствами. Благодаря аберрантному сосудообразованию и лимфатическому дренажу липосомы легко проникают и дольше удерживаются в опухолевых тканях — эффект усиленного проникновения и удержания (EPR) [42, 43]. Кроме того, липосомы большего размера и с положительным зарядом могут преодолеть высокое интерстициальное давление в центре опухоли и проникнуть в нее полностью [42]. Помимо пассивного таргетирования кровотоком и структурных преимуществ, активно используется таргетирование поверхностной модификацией для оптимизации селективности, например, лиганды EGFR и VEGF для таргетирования опухолей, и лиганды трансферрина и сфингомиелина для проникновения через ГЭБ [42, 44, 45].

Многовезикулярные липосомы

Разная упаковка липидных везикул также помогает продлить высвобождение лекарства. Обычно липосомы концентрические: липидные мембраны упакованы в многослойном или униламеллярном виде (рис. 4b, c) [16]. Поэтому коллапс внутренней липидной мембраны приводит к накоплению лекарства и быстрому высвобождению после пробоя внешнего слоя [46]. В таких условиях устойчивое высвобождение не может быть достигнуто. Многовезикулярные липосомы неконцентрические: везикулы плотно упакованы снаружи (рис. 4d). Двойная эмульсия, также называемая технологией DepoFoam, используется для производства многовезикулярных липосом (рис. 4e). Для многовезикулярной структуры необходимо выбрать хотя бы один нейтральный липид (триглицерид) и один амфипатичный липид (фосфолипид). Процент триглицерида связан с эффективностью загрузки лекарства в определенном диапазоне [46, 47]. Более длительное высвобождение достигается за счет постепенного деградации внешних везикул. Многовезикулярная структура сохраняется при переупаковке внутренних везикул, которые изолированы внешними везикулами от внешней среды, предотвращая взрывное высвобождение [46, 48]. Многовезикулярные липосомы показывают значительное превосходство в продолжительности высвобождения: они могут высвобождать лекарство несколько дней или недель при неваскулярном введении по сравнению с часами или днями для униламеллярных и многослойных липосом при внутрисосудистом пути [46, 49].

Дополнительные преимущества

По сравнению с другими инкапсулирующими переносчиками липосомы могут обладать дополнительными преимуществами при доставке МА. Как известно, липидная эмульсионная терапия доказала эффективность при системной токсичности МА и была включена в руководство по реанимации при токсичности МА [50]. Потенциальные механизмы включают высвобождение МА из Na_v-каналов миокардиальных клеток, разделение и перераспределение МА в депо (жирные кислоты), органы детоксикации (печень) и экскреции (почки), обеспечение дополнительной энергии и усиление Ca-каналов для укрепления сердечного выброса [51, 52]. Хотя предполагается, что липосомы высвобождают бупивакаин через эрозию и деградацию, одновременная диффузия через липидную мембрану происходит, сохраняя целостность липосом [16, 53, 54]. Существует исследование, показывающее, что большая доля липосом сохраняет свою многовезикулярную структуру даже после почти полного высвобождения лекарства in vitro, что указывает на доминирование диффузии [46, 55]. Кроме того, ультразвуково индуцированное образование пор помогает сохранить размер и структуру липосом неизменными [56]. Следовательно, можно предположить, что бупивакаин в форме липосом может проявлять сниженную токсичность под защитой липидов. Для подтверждения и максимизации этого преимущества необходимы дальнейшие исследования и проектирование производства.

Липосомы использовались в доставке лекарств в мозг благодаря хорошей биосовместимости и липофильности [57, 58]. Существует несколько механизмов проникновения через ГЭБ. Трансцитоз, медиатируемый рецептором или адсорбцией, — основной путь проникновения через ГЭБ [45]. Адсорбция во многом определяется электростатическим притяжением между липосомами и негативно заряженной клеточной мембраной [45]. Когда липосомы достаточно малы, например, униламеллярные липосомы, охватывающие липофильные лекарства, может происходить пассивная диффузия. Модификации также проектируются для усиления лиганд-рецепторного связывания для облегчения доставки в мозг [57]. Следовательно, обратные подходы, такие как негативный чистый заряд и отсутствие специфических для ГЭБ лигандов, могут помочь предотвратить проникновение в мозг и повысить безопасность.

EXPAREL — первый одобренный липосомный МА

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Парсиппани, Нью-Джерси, США) — единственный пролонгированный липосомный МА, одобренный Американским управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств (FDA). Суспензия липосом производится технологией DepoFoam с трикаприлином (нейтральный липид) и амфипатичными липидами: 1,2-дипальмитойл-sn-глицеро-3-фосфо-рац-(1-глицерол), 1,2-диэрукойлфосфатидилхолин и холестерин [47, 49]. Он легально разрешен в ограниченных клинических ситуациях: инфильтрация раны (одобрено в 2011 г.) и межчерепной блок плечевого сплетения (2018 г.). Обеспечивает пролонгированное высвобождение и анальгетическую эффективность до 72 ч [5].

По сравнению с традиционными анальгетическими схемами — свободной инъекцией МА, насосами для боли, эпидуральной анальгезией и пациент-контролируемой анальгезией (ПКА) — EXPAREL продемонстрировал свою неинферiorность анальгетической потенции при инфильтрации раны. Помимо показаний по инструкции, EXPAREL показал перспективную роль в других анальгетических путях: межреберной нервной блокаде, блокаде поперечной мышцы живота (TAP-блокаде) и блокаде сателлитного ганглия (табл. 2). Однако существуют исследования с отрицательными результатами анальгетической потенции EXPAREL при инфильтрации раны. Эти исследования различаются по видам операций с разной интенсивностью боли и временным точкам оценки боли, которые относительно ранние, например, 12 ч. Ортопедические операции обычно вызывают сильную боль, поэтому единственная инфильтрация раны EXPAREL может быть недостаточной для контроля боли. По сравнению с обычным бупива카이ном, EXPAREL может не высвобождать адекватное количество бупивакаина в начальный период и не может сочетаться со свободными МА для достижения лучшей анальгезии (табл. 3). Поэтому анальгетический эффект EXPAREL может зависеть от типа операции, интенсивности боли и ожидаемого начала анальгезии.

Несмотря на споры в анальгезии, путь введения EXPAREL проще и безопаснее по сравнению с установкой катетера, нервной блокадой и эпидуральной анальгезией [62, 75, 76]. В животных моделях EXPAREL не индуцирует нейротоксичность (снижение нейронной концентрации или демиелинизацию) после пери/интранеурального или субарахоноидального введения [77–79]. Но региональное воспаление вокруг места инъекции, индуцируемое EXPAREL, выше по сравнению с обычным бупивакаином HCl, но схоже с физраствором [78]. В целом, EXPAREL показывает схожую токсичность со свободным бупива카이ном [80–83]. Медицинские затраты с EXPAREL ниже по сравнению с эпидуральной анальгезией [63, 84] и непрерывными насосами [60], но выше, чем при введении обычных МА [85–88]. Поэтому использование EXPAREL требует комплексных соображений, включая разные требования к анальгезии при разных операциях и costo-эффективность.

Внимание

EXPAREL имеет явное ограничение применения из-за подвижности и переупаковки липидных слоев. Быстрое высвобождение бупивакаина при дополнительном использовании свободных МА, особенно в течение 20 мин, произойдет из-за замещения бупивакаина в липосомах [89]. В этом случае инцидент системной токсичности местной анестезии (LAST) резко возрастает. Лидокаин особенно проявляет более сильную аффинность к DepoFoam, индуцируя большую системную экспозицию и лидокаина, и бупивакаина при совместном введении с EXPAREL в течение 20 мин. Однако риск взрывного высвобождения обусловлен не только замещением, но и сосудистыми эффектами МА и сосудосуживающих средств, а также эффектами разбавления/смешивания. Поэтому время более 20 мин обеспечивает безопасный уровень как для EXPAREL, так и для свободных МА [90]. Что касается бупивакаина HCl, смесь с EXPAREL допускается в отношении ниже 1:2 для обеспечения безопасного и устойчивого высвобождения [5, 49]. Поскольку анальгезия — междисциплинарное сотрудничество, при введении EXPAREL должно уделяться тщательное внимание. Кроме того, у всех липосомных продуктов есть проблема хранения — нестабильность «на полке». Липиды со временем деградируют в вредные метаболиты. Избыточные лизолипиды и другие липидные фрагменты связываются с эритроцитами, вызывая смертельную гемолиз. Покрытие хитосаном или алгинатом может преодолеть эту проблему, стабилизируя липосомы и продлевая хранение до 2 лет [24, 36].

Дополнительные вдохновения

Усилия с других сторон также предпринимаются для улучшения анальгетической эффективности липосомного бупивакаина. Кристофер Уелдон и соавт. увеличили взаимодействие клеток с липосомным бупива카이ном за счет уменьшения размера частиц в 10 раз, продлив региональное удержание, что обеспечило более длительную анестезию и схожее качество безопасности по сравнению с обычным липосомным бупива카이ном при Бир-блокаде [91]. Чангью Чжан и коллеги соединили золотые наностержни и липосомы для достижения фототриггерируемой анестезии. Эта фотореактивная система минимизирует необходимую однократную дозу ближнего инфракрасного излучения и демонстрирует удовлетворительную безопасность. Что важнее, она достигает он-деманд и повторяемой региональной анестезии, что сделает управление болью более индивидуализированным и точным [92]. Альтернативно, усиление взаимодействия МА и липидов с доказательством того, что МА имеют разную аффинность к разным липидам [93], и инкапсуляция липосом алгинатом для усиления противовоспалительной реакции мезенхимальных стромальных клеток [94] могут дополнительно улучшить контролируемое высвобождение и удовлетворить различные клинические потребности.

Полимерные формуляции пролонгированных МА

Основные знания о полимерных СДЛ

Полимеры — макромолекулы, состоящие из тысяч повторяющихся единиц (мономеров). В отличие от липосом, где важную роль играют силы Ван-дер-Ваальса и водородные связи, полимеры формируются ковалентными связями, что обеспечивает лучшую стабильность не только на полке, но и при совместном введении со свободными МА. Большая группа биосовместимых и биоразлагаемых полимеров использовалась для fabricación пролонгированных материалов — как природных, так и синтетических. Учитывая различные химические свойства амидных и эфирных МА, соответствующие методы загрузки могут использоваться для оптимизации эффективности загрузки (электростатическое взаимодействие, ковалентная конъюгация, инкапсуляция) [8]. Кроме того, гибкие морфологии — наночастицы, нанокапсулы, наногели, нанопленки, нановолокна — расширяют применение полимерных СДЛ в практике при инъекциях, перебинке или пленках [7, 8]. Более того, структурные модификации наделяют полимерные СДЛ настраиваемым профилем высвобождения: дни для периоперационной боли, недели для хронической боли и ко-доставку со вторым лекарством для усиления эффективности МА [7].

Среди наиболее используемых синтетических полимеров — полиэфиры. Эта категория включает поли(L-лактид), поли(гликольную кислоту), поли(лактид-ко-гликолид) и поли(ε-капролактон) [95]. Метаболиты — обычно небольшие молекулы, такие как углекислый газ и вода, которые могут быть безопасно утилизированы или экскретированы [96]. С другой стороны, производственные технологии сильно эволюционировали от традиционных, таких как двойная/одиночная эмульсия, выпадение и распылительная сушка, к микролидным платформам, экструзии и репликации частиц в не смачивающих шаблонах (PRINT) (рис. 5a–g). Новые методы, такие как электроспиннинг, также разработаны для обеспечения гибкости в формулировке и доставке (рис. 5h) [95, 96].

Классические методы полимерсом. a Одиночная эмульсия. b Двойная эмульсия. c Нанопреципитация. d Распылительная сушка. e Микролидная техника. f Экструзионная эмульгификация. g Репликация частиц в не смачивающих шаблонах (PRINT). h Электроспиннинг

Существует еще один производственный метод — самоорганизация, который не широко использовался в доставке лекарств, но может указать будущее направление СДЛ. Самоорганизация отличается от других производственных процедур спонтанной сборкой в мицеллы амфифильных полимерно-лекарственных кополимеров в водной среде. Поэтому она демонстрирует простоту, высокую эффективность и хорошую водорастворимость [97, 98]. Кополимеры могут формироваться через разнообразные реакции: однокамерная многокомпонентная реакция (реакция Манниха между вторичным амидом и соединением с активным водородом, связанными формальдегидом) [97, 99], сурамолекулярная реакция (гость-хозяин взаимодействие, такое как циклодекстрин и адамантан) [100, 101], этерификация и реакция открытия кольца [102–104], тиол-ин клик-реакция [105] и пост-модификация кополимеров [106]. Хотя эта техника в основном используется в флуоресцентных полимерных частицах для защиты от гашения флуоресценции и достижения агрегации-индуцированной эмиссии, разнообразие реакций и взаимодействий делает возможным, чтобы разные гидрофобные лекарства нашли отзывчивые полимеры (особенно органические) для самоорганизации в мицеллы [107, 108]. Например, вторичный амид в амидных МА может использоваться как активное моети для реакции с полимерами реакцией Манниха. Альтернативно, лекарства могут адсорбироваться в кополимеры для достижения одновременной визуализации и лечения [101]. Поскольку гидрофобные лекарства инкапсулируются в ядре мицелл, это может обеспечить подходящую внутреннюю среду для эффективности лекарства, такую как щелочная среда для МА. Одновременно отличное поведение клеточного захвата может усилить лекарства, таргетирующие внутриклеточные домены, такие как МА [97, 100, 105]. Более того, реакции обычно без катализатора/простые (микроволны и ультразвук) [109, 110], экономят растворитель, мягкие экспериментальные условия и экономят время, что дает возможность массового производства в будущем [97, 105].

Полимерные СДЛ высвобождают активные агенты несколькими путями. Когда вода проникает в полимеры в начале, конвекция создает осмотическую силу, выталкивающую лекарства наружу. Однако диффузия через поры, образованные в водной среде, — основной путь. Она помогает гидрофильным лекарствам, таким как ионизированные МА, выходить. Наоборот, гидрофобные лекарства могут диффундировать напрямую. На финальной стадии типичного трехфазного профиля высвобождения доминирует эрозия полимера [111, 112].

Как и липосомы, полимерсомы сталкиваются с вызовом очищения РЭС. Модификация морфологии, стелс-стратегия, блокада РЭС и обеднение макрофагов также применимы [40, 113–115]. Кроме того, эффект EPR способствует таргетированию опухолей, а вспомогательная поверхностная модификация помогает тканевой специфичности [43, 116]. Полимерсомы не индуцируют значительное системное воспаление, в то время как некоторые природные полимеры, такие как гиалуронан и ламинин, и синтетические, такие как негативно заряженный поли(лактид-ко-гликолид) и полиуретан, могут снижать системную воспалительную реакцию [117–119]. Более того, N-(2-гидроксипропил)метакриламид и полистирол сообщают о снижении нейротоксичности [120, 121].

Разнообразие морфологий и применений

Частица — распространенная форма полимерных СДЛ. Полимерные частицы обычно делятся на две категории: наносферы и нанокапсулы. Наносфера — равномерно дисперсная система, в то время как нанокапсула — лекарство, встроенное в полимерную полость [95]. Ранние исследования создавали наночастицы с низкой эффективностью инкапсуляции (< 60%) и продолжительностью высвобождения (< 30 ч) [122, 123]. С усовершенствованием технологий эффективность инкапсуляции достигает почти 90% [124–126], наивысший результат — 93,3% [127]. In vitro высвобождение может достигать максимальной продолжительности 35 дней [128]. Доступна также форма нановолокон, производимая электроспиннингом. Техника электроспиннинга широко применялась в доставке лекарств, но ограниченно в МА. Существует одно исследование с использованием электроспиннинга для фабрикации бупивакаин-нагруженного шва. Оно дало удовлетворительные результаты по пролонгированному высвобождению (более 12 дней), в то время как значительная анальгезия проявлялась с 1 по 9 день в модели раны кожи крысы [129]. В основном в полимерсомах лекарства инкапсулируются физически; в полимер-лекарственных конъюгатах лекарство ковалентно связано с полимером для усиления загрузочной способности и дальнейшего продления высвобождения [130]. Помимо твердых форм, аморфные формы, такие как гели, показывают большую универсальность и пластичность. Высвобождение в течение 60 дней наблюдалось в работе Дарвила Сивакумарана и коллег (табл. 4) [134]. Быстрое взрывное высвобождение более 60% МА наблюдалось в работе Хайбо Цю и коллег (табл. 4) [135].

Для интеллектуализации высвобождения используются стимулочувствительные материалы в ситуациях, требующих структурных изменений, фазовых переходов объем-фаза или соль-гель переходов [137]. Воспалительная реакция — основной и первичный процесс при травме. Вместе с ней происходят изменения pH и температуры. Таким образом, pH и температура — часто используемые стимулы в доставке МА. В работе Тодда Хоара и коллег термическая агрегация помогла контролировать региональное накопление термочувствительных наногелей. Однако более крупные осадки после агрегации индуцировали более тяжелое местное воспаление (табл. 5) [139]. Тереза Алехо и коллеги использовали последовательные тепловые импульсы для триггерирования коллапса наночастицы, ускоряя глубокое высвобождение в пространственно-временном режиме (табл. 5) [138]. pH-чувствительный полимер (метакриловая кислота-этил акрилат) использовался Джереми П.К. Тэном для достижения сниженного высвобождения прокаина хлорида при снижении pH (табл. 5) [140].

Несмотря на преимущества отзывчивости на стимулы, pH- и термочувствительные полимеры не действуют достаточно точно для локализации терапевтических агентов. Более того, кислая среда и высокая температура могут принести вред. Поэтому желательны стимулы, способные точно модулировать терапевтические агенты без вреда. Хотя применения в доставке МА пока нет, ультразвукочувствительные наночастицы, демонстрирующие безвредные свойства, показали точную локализацию в таргетировании и визуализации опухолей [141, 142]. Однако ультразвуковой сигнал может влиять затухание в воздухе и костная структура. Магниточувствительные наночастицы демонстрируют более широкое применение, например, в дыхательной системе, заполненной воздухом, и ЦНС, покрытой черепными костями [143]. Кроме того, магниточувствительные наночастицы могут помогать пространственно-временной локализации активов без ограничений глубины тканей [143]. В общем, существует три механизма, лежащие в основе магнитного отклика: магнитная деформация, магнитное наведение и магнитная гипертермия [144, 145]. Агинат-базированный феррогель проходит образование пор при магнитной стимуляции [146]. Наоборот, хитозан-базированная наночастица проходит образование пор с помощью тепла, производимого магнитным полем [147, 148]. Для уменьшения термического повреждения окружающих тканей Вэй Чэнь и коллеги создали ядро-оболочечную структуру для встраивания теплопроизводящего ядра и предотвращения термического повреждения [143]. Функция наведения может помочь наночастице мигрировать на большие расстояния и проникать биологические барьеры [149]. Комбинация упомянутых механизмов может создавать синергетические результаты [150].

Полимерные переносчики наделят МА пролонгированным высвобождением, но нежелательное взрывное высвобождение существует. Долгосрочная деградация может индуцировать реакцию чужеродного тела. Универсальность материалов и зрелые техники — преимущества полимерных переносчиков. Кислые метаболиты, однако, могут препятствовать эффекту МА. Хотя стимулочувствительные полимеры делают доставку более интеллектуальной, они не решают полностью вышеупомянутые проблемы. Поэтому необходимы дальнейшие улучшения.

Липид-полимерные гибридные переносчики местного анестетика

Липосомные и полимерные нанопереносчики имеют недостатки: низкая растворимость, плохая стабильность, нежелательная утечка лекарства и диффузия [151–153]. Конвенциональные липосомы легко очищаются энзимной деградацией и фагоцитозом макрофагами. Поэтому поверхностная модификация инертными и гидрофильными оболочками, такими как PEG, ганглиозид GM1 и фосфатидиниозитол, использовалась для защиты от деградации энзимами и макрофагами. Более того, PEGилирование может усилить негативный заряд липосомы и усилить её притяжение к катионным активным веществам. В работе Бретта А. Хауэлла и коллег наблюдалась более высокая концентрация и более медленное высвобождение бупивакаина в человеческой сыворотке в PEGилированных липосомах по сравнению с конвенциональными [154]. Альтернативно, аполярная полость биологически активных соединений, образованная циклодекстринами (полимерный пептид), также известная как инклюзия, в многовезикулярных липосомах может помочь достичь более длительного высвобождения. Вдохновленные различными пионерскими попытками преодолеть недостатки липосом и полимерных наночастиц, липид-полимерные гибридные наночастицы выходят на сцену контролируемого высвобождения [151, 155].

Существует три системы гибридных наночастиц: липидное ядро — полимерная оболочка, полимерное ядро — липидная оболочка и полимер-липидная матрица. Система липидное ядро — полимерная оболочка с полимерным покрытием улучшает стабильность липосомы и задерживает очищение, сохраняя оптимальную биосовместимость липидного ядра. Амфифильные свойства некоторых полимеров могут снижать поверхностное натяжение наночастиц и уменьшать размер частиц для достижения лучшей биосовместимости. Кроме того, стимулочувствительные полимеры могут наделять липосомы более гибким поведением в различных физических средах [152, 156]. Поли(акриловая кислота) (Chol-PAA) — pH-чувствительный полимер, склонный к образованию глобулярной структуры из случайного кнута при низком pH. В Chol-PAA-клетчатой липосоме полимерное покрытие сжимается при снижении pH среды, сжимая ядро липосомы для значительного высвобождения при коллапсе липосомы [152]. Марина Сокольская-Папков и коллеги использовали гибридный полимер (DL-молочная кислота и касторовое масло) для формулирования бупивакаин-нагруженных наночастиц. Этот поли(жирный эфир) достиг относительно более длительного in vitro высвобождения (свыше 1 недели) и сенсорной блокады (> 72 ч) по сравнению с предыдущими исследованиями [157]. Дальнейшие исследования подтвердили его профиль высвобождения и расширили анальгетическую эффективность на тепловую боль, механическую боль и оценку вставания [158]. Другое исследование изучило разницу между маслом ядра на стабильности, профиле высвобождения и анальгетических свойствах, и обнаружило, что более высокая эффективность инкапсуляции наблюдалась по сравнению с полимерными СДЛ [159].

Система полимерное ядро — липидная оболочка обычно используется для внутривенного введения лекарств, особенно противопухолевых [151, 155]. Два компонента вместе помогают ингибировать проникновение воды и замедлять гидролиз, а в результате предотвращают диффузию лекарства и взрывную утечку. Липидная оболочка также повышает биосовместимость наночастицы за счет сходства с клеточной мембраной [160]; это перспективно для достижения одновременной ко-доставки нескольких лекарств [151, 152, 160]. С другой стороны, полимерное ядро может способствовать механической стабильности, контролю формы и распределению размеров. Кроме того, оно может увеличить эффективность инкапсуляции лекарства. В работе Цзяньго Ван и коллег наночастица показала более медленную скорость высвобождения, меньший диаметр частицы и более высокую загрузку лекарства по сравнению с традиционными липосомами [161]. Работа Пэньджу Ма и соавт. показала, что гибридная бупивакаин-нагруженная наночастица обладала лучшей стабильностью, анальгетической эффективностью и цитотоксичностью [162].

Третья система — полимер-липидная матрица, которую можно подразделить на полимеризованные липосомы и нано-в-микро тип. Как следует из названий, полимеризованная липосома — ковалентно связанная липосома, демонстрирующая лучшую стабильность и модулируемое высвобождение, как упоминалось выше в базовых знаниях о полимерных СДЛ [154], в то время как нано-в-микро система собирает наночастицы в матрицу для достижения контролируемого высвобождения, как показано в работе Кханала Манакаманы и коллег [163]. Более того, гибридная наночастица использовалась в трансдермальном пути, показывая лучшее проникновение через кожу, чем свободный бупивакаин, в трех исследованиях Яоцунь Юэ и Аймей Ли и соавт., что расширяет клиническое применение анальгезии [161, 164, 165].

Перспективы будущего

Наноструктурированные системы использовались в пролонгированном высвобождении для доставки лекарств десятилетиями. Наблюдаются огромные прорывы в контролируемом высвобождении МА для достижения более длительной продолжительности анальгезии и лучшего профиля безопасности, приведшие к успешному одобрению EXPAREL. Одновременно различные модификации и комбинации наноструктурированных систем расширили горизонты МА. С руководством физических или химических стимулов таргетирование МА для лечения специфических источников боли может перестать быть сложным процессом. Кроме того, с помощью внешних и внутренних стимулов мы сможем модулировать профиль высвобождения МА даже после введения. Физико-химические свойства активных веществ, а не только переносчиков, также принимаются во внимание для формулирования новых и гибких систем. В будущем мы можем увидеть точно спроектированные пролонгированные МА для удовлетворения различных требований к интенсивности анальгезии, продолжительности и целевым местам в различных операциях, делая анальгезию более индивидуализированной.

Заключение

МА — ключевые компоненты мультимодальной анальгезии. Короткая продолжительность и нежелательные побочные эффекты ограничивают их применение, что приводит к появлению пролонгированных МА. Наноструктурированные СДЛ показывают лучшую биосовместимость и биодеградацию по сравнению с микроструктурированными СДЛ из-за схожего размера с физиологической средой. Среди различных нанопереносчиков липосомы достигли первого успеха в сверхдолгодействующих МА, способных высвобождать бупивакаин в течение 72 ч in vivo. Липосомы также потенцируют безопасность МА за счет защиты эмульсии. Нестабильность липосом, однако, препятствует их хранению и профилю совместного введения с дополнительными свободными МА. По сравнению с липосомами, полимерсомы имеют более преимущественный профиль с лучшей стабильностью и пролонгированным высвобождением. Более того, техника электроспиннинга и стимулочувствительные свойства наделят полимерсомы большей гибкостью в морфологии и поведении высвобождения. Помимо оптимизации материалов и производственных процессов, комбинация нанопереносчиков — альтернативный способ улучшения недостатков и усиления сильных сторон. Именно здесь на сцену выходят гибридные нанопереносчики: гибриды не только улучшают профиль высвобождения, но и расширяют пути введения, такие как трансдермальный путь. С постоянно возникающей универсальностью нанопереносчиков пролонгированное высвобождение может стать более специфическим и контролируемым в будущем для удовлетворения различных анальгетических потребностей.