Вдыхание многослойных углеродных нанотрубок повышает артериальное давление и ухудшает сердечную функцию у крыс

Аннотация

Фон

Вариабельность сердечного ритма (ВСР) — чувствительный маркер баланса вегетативной нервной системы (ВНС) и предиктор сердечно-сосудистых исходов. Ранние работы нашей лаборатории показали, что вдыхание многослойных углеродных нанотрубок (МСУНТ) у крыс усиливает как симпатический, так и парасимпатический тонус, указывая на то, что инженерированные наночастицы (ИНЧ) могут модифицировать сердечно-сосудистую функцию. Настоящее исследование расширяет эти наблюдения, регистрируя артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечную производительность в реальном времени после вдыхания МСУНТ, и связывая эти изменения с изменениями ВСР.

Методы

Самцы крыс Sprague-Dawley (275–300 г) хирургически имплантировали телеметрический трансмиттер (HD-S21, Data Sciences International) и подвергли воздействию аэрозоля МСУНТ концентрацией 5 мг/м³ в течение 5 часов. Непрерывно записывали ЭКГ и артериальное давление до, во время и через 1 и 7 дней после воздействия. Сердечная функция оценивали у анестезированных крыс с помощью катетера для давление-объемных петель (Millar SPR-901) и дозированной инфузии dobyтамина (1,25–10 мкг/кг).

Результаты

Вдыхание МСУНТ вызвало быстрое, дозависящее повышение систолического, диастолического и среднего артериального давления (САД), сохранявшееся в течение 5-часового воздействия (p < 0,01) и умеренно повышенное через 1 день (p < 0,05). Частота сердечных сокращений снижалась во время воздействия, стремясь к значимости (p = 0,054). У анестезированных крыс воздействие МСУНТ незначительно снизило базовый ударный объем (УО), ударную работу (УР) и минутный объем (МО), и ярко ослабило dobyтамин-индуцированное увеличение УО, УР и МО через 1 день (p < 0,01). Через 7 дней значимых различий не наблюдалось. Реакции артериального давления на dobyтамин не отличались между группами.

Заключение

Легочное воздействие МСУНТ транзиторно повышает артериальное давление и снижает сердечную отзывчивость у крыс, вероятно, через одновременную активацию симпатических и парасимпатических путей, меняющих баланс ВНС. Эти выводы подчеркивают необходимость изучить, могут ли такие вегетативные нарушения спровоцировать сердечно-сосудистые события у уязвимых популяций.

Введение

С ростом промышленного использования наноматериалов растет профессиональная экспозиция, и животные исследования связывают кратковременное легочное воздействие ИНЧ с воспалением легких, фиброзом и канцерогенезом. Появляются доказательства того, что ИНЧ также влияют на сердечно-сосудистое здоровье через воспаление, транслокацию или нейронные механизмы. Наши исследования показали, что низкодозное воздействие ультратонкого диоксида титана (УТТ) и МСУНТ умеренно воспаляет легкие, но вызывает транзиторное увеличение синтеза периферических нейромедиаторов и изменений ВСР, предполагая нейронную медиацию, а не прямое сердечное контактирование.

ВНС поддерживает сердечно-сосудистую гомеостазу; нарушения могут привести к гипертонии, аритмиям или инсульту. Эпидемиологические данные показывают, что даже кратковременное вдыхание частичатого загрязнения воздуха, особенно ультратонких частиц, повышает сердечно-сосудистую морбидность за счет смещения баланса ВНС. Поскольку наночастицы проникают глубоко в альвеолы и обходят слизисто-ресничный клиренс, они могут постоянно стимулировать легочные сенсорные нейроны, потенциально изменяя центральный вегетативный контроль.

Методы

Подготовка животных

Самцы крыс Sprague-Dawley адаптировали неделю, содержали в СПФ-условиях, контролировали здоровье. Все процедуры одобрены комитетом NIOSH по уходу за животными.

Воздействие МСУНТ

Крыс экспонировали индивидуально в герметичных клетках, соединенных с основной аэрозольной камерой антистатическими трубками. Аэрозоль МСУНТ 5 мг/м³ (массовая медианная аэродинамическая диаметр 5 мкм) генерировали и характеризовали каскадным импактором и гравиметрическим анализом. Оценочная легочная нагрузка на крысу ~5–7 мкг, сопоставима с профессиональными экспозициями.

Имплантация телеметрии

Под изофлурановой анестезией брюшную аорту канюлировали телеметрическим катетером, прибор закрепляли под брюшной стенкой. Постоперационную анальгезию обеспечивали, животным давали 3 недели восстановления перед воздействием.

Гемодинамические измерения

У анестезированных крыс катетер Миллар для PV-петель продвигали через сонную артерию в левый желудочек. Базовые записи стабилизировали 20 мин перед инфузией dobyтамина нарастающими дозами (1,25–10 мкг/кг). Сигналы дискретизировали при 1 кГц и анализировали системой MPVS-Ultra.

Сбор и анализ данных

Артериальное давление записывали непрерывно 24 ч до воздействия, во время 5-часового воздействия и через 1 и 7 дней после. Данные экспортировали в Excel и анализировали повторными мерами ANOVA с LSD Фишера; p < 0,05 считали значимым.

Результаты

Рис. 1 показывает распределение аэрозоля по размеру (массовая медианная аэродинамическая диаметр 1,4 мкм). Во время воздействия систолическое, диастолическое и среднее артериальные давления значительно выросли относительно контрольных групп с фильтрованным воздухом (рис. 2). Через 1 день повышение давления сохранялось, но не было статистически значимым; к 7 дню давление вернулось к базовому.

Анализ PV-петель сердца (рис. 3–5) показал, что воздействие МСУНТ незначительно снизило базовые УО, УР, МО и ярко ослабило dobyтамин-индуцированный рост этих параметров через 1 день. Различий через 7 дней не было. Реакции среднего артериального давления на dobyтамин не менялись (рис. 6).

Обсуждение

Наши выводы подтверждают, что легочное воздействие МСУНТ повышает артериальное давление у свободно движущихся крыс, вероятно, через симпатическую активацию. Одновременно частота сердечных сокращений падает, а сердечная отзывчивость на β-адреналиновую стимуляцию тупится, что согласуется с усиленным парасимпатическим тонусом. Одновременное увеличение обеих симпатической и парасимпатической активности указывает на сложную модуляцию ВНС, а не простой барорефлексный ответ.

Возможные механизмы включают прямое стимулирование центральных вегетативных ядер вдыхаемыми частицами или периферическую нейронную активацию, обходящую барорецепторный рефлекс. Важно, что эти вегетативные сдвиги происходят быстро и разрешаются за дни, но могут служить триггером для сердечно-сосудистых событий у уязвимых индивидов.

Заключение

Вдыхание МСУНТ индуцирует транзиторные вегетативные изменения, повышающие артериальное давление и ухудшающие сердечную функцию у крыс. Дальнейшие исследования необходимы для определения, усугубляют ли эти эффекты сердечно-сосудистый риск у популяций с предшествующими заболеваниями.

Аббревиатуры

CNTS

Углеродные нанотрубки

CO

Минутный объем

DBP

Диастолическое артериальное давление

EKG

Электрокардиограмма

ENs

Инженерированные наночастицы

HR

Частота сердечных сокращений

HRV

Вариабельность сердечного ритма

MAP

Среднее артериальное давление

MWCNTs

Многослойные углеродные нанотрубки

SBP

Систолическое артериальное давление

SV

Ударный объем

SW

Ударная работа