Достижения в области наноструктурированных местных анестетиков с расширенным высвобождением

Введение

Боль считается «пятым жизненным признаком» с 1996 г. из-за ее важности для физического и психического здоровья [1]. Чтобы справиться с опиоидным кризисом, возникающим при традиционном обезболивании, вводится концепция мультимодальной анальгезии. Местные анестетики (МА) - одни из наиболее часто используемых и безопасных анальгетиков в мультимодальных схемах лечения [2, 3]. Однако ограниченная продолжительность (менее 24 часов) и потенциальная токсичность (нарушение функции сердца и центральной нервной системы) ограничивают его применение и повышают необходимость уравновешивания побочных эффектов и длительного обезболивания [4,5,6]. Хотя одноразовые катетеры с насосами используются для продления срока действия МА, риски смещения катетера, инфекции и травмы во время процедуры действительно существуют. Кроме того, установка катетера требует больших затрат труда и времени [5]. LA с длительным высвобождением компенсируют вышеупомянутые недостатки. Они способны непрерывно выпускать безопасную дозу при однократном введении (обычно инъекция без общей анестезии, требующая минимально инвазивных методов и специальных инструментов) для обеспечения минимальной системной токсичности. Между тем, может быть достигнута более длительная ноцицептивная блокада.

По сравнению с макромасштабными системами доставки лекарств (DDS), наноразмерные DDS более совместимы с наноструктурированной биологической средой, которая способствует ее проникновению в клетки, лучшей биодоступности и более длительному времени удерживания [4]. С развитием технологий производства наноразмерные DDS достигли заметных успехов в области пролонгированного высвобождения, которые демонстрируют повышенную эффективность загрузки, лучшую биосовместимость (приемлемое местное воспаление, такое как миотоксичность и нейротоксичность) и способность к биоразложению (аналогичная скорость разложения с истощением загруженных соединений и обеспечение полного износа) [7,8,9]. Кроме того, регулируемый и дифференцированный профиль высвобождения (гибкая продолжительность, модулированная интенсивность анальгетика и контролируемое целевое высвобождение с помощью определенных модификаций) разработан для удовлетворения различных требований [7, 8]. Кроме того, в настоящее время доступно множество материалов для выбора, что значительно снижает стоимость и расширяет область применения наноразмерных DDS [7].

Однако наноразмерный DDS по-прежнему сталкивается с недостатками, такими как взрывное высвобождение из-за высокого отношения поверхности к объему, плохая стабильность липосом на полке и недопустимая реакция синтетических полимеров на инородное тело [4], все из которых привлекают все возрастающие усилия для оптимизировать наноразмерные DDS дальше. Здесь мы суммируем несколько современных составов наноструктурированных ЛА с пролонгированным высвобождением. Чаще всего используется морфология наночастиц, также доступны наноструктурированный гель, ниосома, пленка и стержень [8, 10, 11]. Здесь представлены и сравниваются методы синтеза, профили высвобождения, анальгетический эффект и качество безопасности, чтобы помочь в будущем проектировании и разработке.

Как действуют местные анестетики?

Обезболивающий механизм и физиохимические свойства

Периферические нервы - это первые остановки для восприятия болевых раздражителей во время передачи боли [12]. Разумно рассмотреть возможность подавления боли с самого начала, остановки последующих реакций и дезадаптивных изменений нейропластичности, которые труднее контролировать [13]. Таким образом, Лос-Анджелес становится идеальным выбором. LA воздействуют на периферические нервы путем связывания с внутриклеточным доменом потенциалзависимого Na-канала, подавляя приток Na ⁺ , что приводит к блокаде деполяризации [14] (рис. 1а, б).

Функциональные и структурные свойства ЛК. а , b Демонстрация того, как LA взаимодействуют с потенциалзависимым натриевым каналом на нейроне. c Типичные структуры сложноэфирных и амидных ЛА

LA состоят из трех химических групп:гидрофильная аминогруппа (в основном третичные амины), липофильное бензольное кольцо и линкер, который может быть амидом или сложным эфиром, определяющим классификацию LA (рис. 1c). Наиболее часто используются МА амидного типа, включая бупивакаин, ропивакаин, лидокаин и мепивакаин. В состав МА сложноэфирного типа входят хлорпрокаин, прокаин и тетракаин [14, 15]. Фармакокинетика, такая как скорость начала, эффективность и продолжительность, в значительной степени определяется его физико-химическими свойствами. Проницаемость нейрональной мембраны является решающим фактором для начала, на которую влияет равновесие между заряженными и незаряженными LA. Когда pKa приближается к внеклеточному pH, большее количество незаряженных LA формируется и диффундирует в нейроны для достижения эффекта. Эффективность МА, также называемая анальгетической эффективностью, является результатом липофильности, которую можно количественно оценить с помощью коэффициента распределения. Продолжительность является представителем сродства связывания с белками, которое также создает резервуар по мере метаболизма свободных LA. В целом, МА сложноэфирного типа проявляют относительно быстрое начало из-за его физиологически схожего pK _a , но короткой продолжительности из-за более легкого гидролиза и более низкого сродства к белку in vivo, в то время как бупивакаин является ЛК с наибольшей продолжительностью действия из-за его длинной алкильной цепи [14, 16] (Таблица 1).

Системная токсичность

Эффекты, определяющие свойства, также связаны с системной токсичностью. Несмотря на гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), МА легко проникают в центральную нервную систему (ЦНС) с надлежащей молекулярной массой, pKa и хорошей липофильностью. LA с низкой молекулярной массой, высокой растворимостью в липидах и подходящими pKa, такими как лидокаин и прокаин, демонстрируют быстрое параллельное изменение концентрации в спинно-мозговой жидкости с концентрацией лекарственного средства в плазме [19]. Поскольку LA-Na _v связывание каналов не является исключительным, когда LA случайно попадает в сердечно-сосудистую систему, органы с обильной перфузией крови и высокой активностью потенциал-зависимых каналов (Na, K, Ca), такие как сердце и мозг, будут атакованы предпочтительно ведущими LA. к нарушению функции органа [20, 21]. Помимо подавления возбуждения уязвимых органов, также вносят свой вклад истощение энергии из-за митохондриальной дисфункции и апоптоза [15, 22].

Следовательно, общая токсичность является результатом внеклеточной концентрации лекарственного средства, проницаемости клеточной мембраны и индуцированных токсических реакций, которые могут объяснить более серьезную токсичность для ЦНС четвертичного производного QX-314 по сравнению с лидокаином, хотя QX-314 проникает через ГЭБ и клеточные мембраны медленнее [ 23]. В отличие от проявлений со стороны центральной нервной системы (судороги и припадки), которые более распространены, но относительно легче контролировать, сердечные нарушения, такие как нарушение проводимости, аритмия и сократительная дисфункция, могут вызвать смертельный исход [6, 15]. Чтобы продлить анальгетический эффект ЛА и предотвратить побочные эффекты, было приложено много усилий для разработки ЛА с пролонгированным высвобождением.

Липосомный состав LA с расширенным высвобождением

Общие идеи о липосомах

Липосома представляет собой липидную везикулу нанометрового размера, которая основана на фосфолипидах [10]. Липосомные методы давно используются для доставки лекарств для лечения таких заболеваний, как рак, инфекции и болезни глаз. Липид имеет гидрофильную головку и гидрофобный хвост, которые связаны сложноэфирной или эфирной связью [24]. Липосомы производятся путем агрегации липидных единиц в двухслойной форме, создавая водную оболочку и ядро ​​с гидрофильными головками, экранируя гидрофобные хвосты внутри слоев. От простой обработки ультразвуком до более сложной техники сухого шпионажа были разработаны все более инновационные подходы, основанные на различных комбинациях обработки ультразвуком, эмульсии, сухого распыления и фокусировки потока для получения липосом с улучшенными свойствами (рис. 2) [24,25, 26,27,28]. Гидратация тонких пленок - один из наиболее часто используемых методов производства, тогда как микрофлюидный метод перспективен для расширения [29]. Лекарства могут быть захвачены различными способами, включая пассивную загрузку, активную загрузку, загрузку перед использованием пациентом и двойную эмульсию (рис. 3). Наконец, лекарства переносятся в водном ядре или между липидными слоями в зависимости от гидрофильности лекарства (рис. 4a). Эта отличная совместимость позволяет липосомам доставлять различные лекарства [24].

Классические техники получения липосом. а Основные технологии производства липосом. б Демонстрации производственного процесса

Различные пути загрузки наркотиков

Структурные характеристики различных липосом. а Распределение лекарств в липосомах. б Одноламеллярная липосома. c Многослойная липосома. г Мультивезикулярная липосома. е Демонстрация техники DepoFoam

При построении стабильной и эффективной системы контролируемого высвобождения следует учитывать несколько факторов. Липидный состав является основным и решающим фактором при разработке липосом. Прежде всего, должна быть обеспечена стабильная система подвески, что означает отсутствие агрегации и слияния. Композиция - это первый атрибут. Поверхностный заряд и электростатическая сила могут помочь липосомам отталкиваться друг от друга, чтобы избежать агрегации [30]. Однако суспензионная среда может нейтрализовать поверхностный заряд и вызвать агрегацию. 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфат (DPPA) и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо- (1'-rac-глицерин) (DSPG) - два отрицательно заряженных липида, принадлежащих к фосфатидилсеринам. , которые имеют тенденцию к агрегированию при контакте с катионами кальция и магния [31]. Следовательно, липосомы, содержащие более высокую долю отрицательно заряженных липидов, имеют более высокую тенденцию к агрегации при добавлении двухвалентных катионов, что может помочь определить пропорцию липидов и концентрацию катионов в липосомальной суспензии. В случае определенных компонентов размер частиц является еще одним признаком агрегации. Более крупные частицы с большей вероятностью объединятся, несмотря на чистый заряд [30]. Помимо ионных компонентов, еще одним фактором окружающей среды является температура. Низкая температура сближает липосомы, вызывая агрегацию. Для хранения рекомендуется температура немного выше температуры перехода [30, 32]. Другая стратегия предотвращения агрегации - защита липосом от взаимодействия друг с другом путем их покрытия полиэтиленгликолем (PEG). Эта гидрофильная молекула может работать как оболочка не только для предотвращения агрегации, но и для расширения возможностей модификации поверхности [33]. Основываясь на этой идее, были сделаны улучшения для оптимизации защиты, такие как добавление инсулина и декстрана и пегилированного болаамфифила [34, 35]. Для слияния требуется большая сила притяжения, которая встречается реже по сравнению с агрегацией, потому что сила отталкивания гидратации существует, когда электростатическая сила отсутствует [31]. И эту форму силы отталкивания можно усилить, увеличив долю фосфатидилхолина [30, 31].

Что касается контролируемого высвобождения, пониженное соотношение ненасыщенных липидных хвостов, больше длинноцепочечных липидов и эфирных линкеров может способствовать стабильности липосом и замедлять высвобождение. Добавление холестерина и украшение такими молекулами, как ПЭГ, также может стабилизировать липосомы, которые можно классифицировать как гибридные, как описано ниже в обзоре. Эти модификации снижают текучесть и биодеградацию липосом. Еще два соображения - это поверхностный заряд и размер частиц. Липосомы с нейтральным зарядом и меньшего размера очищаются медленнее [24, 36]. Коэффициент распределения октанол / буфер является характеристикой активных веществ, указывающей на распределение лекарств, когда липосомы попадают в физиологическую среду, которая также определяет характер высвобождения. Такие препараты, как бупивакаин, с высоким коэффициентом разделения октанол / буфер, могут легко высвобождаться [16, 36].

Компоненты не только влияют на физико-химические свойства липосом, но также влияют на физиологические свойства, такие как специфичность тканей. Когда липосомы попадают в кровоток, фагоцитоз макрофагами является основным путем клиренса. Однако различное распознавание макрофагами в ретикулоэндотелиальных системах (RES) происходит из-за различного процесса опсонизации, жизненно важными детерминантами которого являются состав липидов, размер частиц и поверхностный заряд [37, 38]. Например, активация системы комплемента, в первую очередь определяемая холестерином, распознается клетками Купфера вокруг портальной области в печени, в то время как насыщенные фосфолипиды усиливают распознавание макрофагами в селезенке и костном мозге [39]. Частицы большего диаметра (~ 100 нм) очищаются преимущественно клетками Купфера [37, 38]. Более того, отрицательно заряженные липосомы избирательно распознаются рецептором скавенджера на клетке Купфера, в то время как нейтральные липосомы более инертны [38]. Фагоцитоз происходит быстро, в то время как внутриклеточный процесс протекает медленно, от часов до месяцев, что приводит к длительному удержанию РЭС [37, 38]. Это удержание может помочь нацелить ВИЭ, препятствуя системному распространению. Было разработано несколько стратегий. Морфология филамицелл может ограничивать доступность сайтов связывания между липосомами и рецепторами. Мягкие липосомы менее предпочтительны для макрофагов. Стратегия скрытности с помощью ПЭГилирования и модификации CD47 также может пассивировать липосомы [40]. Насыщение макрофагов (блокада RES) дополнительными липосомами является альтернативой расширению циркуляции липосом, нагруженных лекарствами [41]. Более агрессивным способом временное истощение макрофагов может быть выполнено с помощью клодроната.

После выхода из клиренса макрофагами липосомы демонстрируют хорошую биосовместимость и биораспределение. В ткани с высокой сосудистой сетью, глубоким кровоснабжением и крупными сосудистыми порами липосомы имеют большую тенденцию проникать внутрь. Ткани опухоли обладают всеми перечисленными выше свойствами. При аберрантном сосудистом образовании и лимфодренаже липосомы могут легко проникать в опухолевые ткани и дольше оставаться в них, что называется повышенной проницаемостью и удерживанием (EPR) [42, 43]. Кроме того, липосомы большего размера и положительного заряда могут преодолевать высокое давление интерстициальной жидкости в центре опухоли и полностью проникать в нее [42]. Помимо пассивного нацеливания за счет транспортировки крови и структурных преимуществ, активное нацеливание за счет модификации поверхности также широко используется для оптимизации селективности, такой как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) -лиганд и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) -лиганд для нацеливания на опухоль, и лиганд трансферрина и сфингомиелин для проникновения ГЭБ [42, 44, 45].

Мультивезикулярная липосома

Различные упаковки липидных пузырьков также могут помочь продлить высвобождение лекарства. Обычно липосомы концентрические, где липидные мембраны упакованы многослойным или однослойным образом (рис. 4b, c) [16]. Следовательно, коллапс внутренней липидной мембраны приведет к накоплению лекарства и его быстрому высвобождению после нарушения внешнего слоя [46]. В этом случае замедленное высвобождение не может быть достигнуто. Мультивезикулярные липосомы неконцентрические, где везикулы плотно упакованы друг относительно друга снаружи (Fig. 4d). Двойная эмульсия, которую также называют технологией DepoFoam, используется при производстве мультивезикулярных липосом (рис. 4e). Что касается мультивезикулярной структуры, следует выбрать по крайней мере один нейтральный липид (триглицерид) и один амфипатический липид (фосфолипид). Процентное содержание триглицеридов связано с эффективностью загрузки лекарственного средства в определенном диапазоне [46, 47]. Он обеспечивает более длительное высвобождение за счет постепенной деградации самых внешних пузырьков. Мультивезикулярная структура сохраняется во время перестройки внутренних везикул, которая изолирована внешними везикулами от внешней среды, чтобы избежать взрывного высвобождения [46, 48]. Мультивезикулярные липосомы демонстрируют значительное преобладание продолжительности высвобождения, при которой лекарство может высвобождаться от нескольких дней до недель при несосудистом введении по сравнению с часами или днями при однопластинчатых и многослойных липосомах внутрисосудистым путем [46, 49].

Дополнительное преимущество

По сравнению с другими инкапсулирующими носителями липосомы могут обладать дополнительными преимуществами при доставке LA. Как всем известно, липидно-эмульсионная терапия показала свою эффективность в борьбе с системной токсичностью LA и была добавлена ​​в реанимационные рекомендации по токсичности LA [50]. Возможные механизмы включают высвобождение LA из Na _v каналы в клетках миокарда, разделяющие и перераспределяющие МА в запасы (жирные кислоты), детоксикацию (печень) и органы выделения (почки), обеспечивая дополнительную энергию и увеличивая каналы Са для усиления сердечного выброса [51, 52]. Хотя предполагается, что липосомы выделяют бупивакаин посредством эрозии и деградации, происходит одновременная диффузия через липидную мембрану, которая может поддерживать целостность липосом [16, 53, 54]. Было обнаружено, что большая часть липосом может сохранять свою мультивезикулярную структуру даже после того, как лекарство почти полностью высвобождается in vitro, что указывает на преобладание диффузии [46, 55]. Кроме того, порообразование, индуцированное ультразвуком, может помочь сохранить размер и структуру липосом неизменными [56]. Следовательно, можно сделать предположение, что бупивакаин, возможно, проявляет пониженную токсичность в форме липосом с защитой липидов. Для подтверждения и максимизации этого преимущества необходимы дальнейшие исследования и проектирование производства.

Липосомы используются для доставки лекарств в мозг благодаря хорошей биосовместимости и липофильности [57, 58]. Есть несколько механизмов, опосредующих проникновение через ГЭБ. Трансцитоз, опосредованный рецептором или абсорбцией, является основным путем пересечения ГЭБ [45]. Поглощение в значительной степени определяется электростатическим притяжением между липосомами и отрицательно заряженной клеточной мембраной [45]. Когда липосомы достаточно малы, такие как однослойные липосомы, содержащие липофильные лекарственные средства, может происходить пассивная диффузия. Также разработаны модификации для усиления связывания лиганда с рецептором для облегчения доставки лекарств в мозг [57]. Следовательно, обратный дизайн, такой как отрицательный чистый заряд и отсутствие ГЭБ-специфического лиганда, может помочь предотвратить проникновение в мозг и повысить безопасность.

Одобрен EXPAREL-First Liposomal LA

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Парсиппани, Нью-Джерси, США) - единственный липосомальный LA с пролонгированным высвобождением, одобренный Американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Суспензия липосом производится по технологии DepoFoam с трикаприлином, который относится к нейтральным липидам, и амфипатическими липидами, включая 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфорац- (1-глицерин), 1,2-диерукоилфосфатидилхолин и холестерин [47, 49]. Это разрешено законом в ограниченных клинических ситуациях, включая инфильтрацию раны, которая была одобрена в 2011 году, и межкалиновую блокаду плечевого сплетения в 2018 году. Она может обеспечить пролонгированное высвобождение и обезболивающую эффективность до 72 часов [5].

По сравнению с обычным режимом обезболивания, таким как инъекция свободного LA, обезболивающая помпа, эпидуральная анальгезия и обезболивание, контролируемое пациентом (PCA), EAPAREL продемонстрировал свою не уступающую анальгетическую эффективность при использовании через инфильтрацию раны. Помимо показаний на этикетке, EXPAREL также показал многообещающую роль в других путях обезболивания, таких как блокада межреберного нерва, блокада поперечной мышцы живота (TAP) и блокада сателлитного ганглия (Таблица 2). Однако есть исследования, показывающие отрицательные результаты обезболивающего действия EXPAREL в отношении инфильтрации раны. Эти исследования различаются по операциям с различной интенсивностью боли, а также по временным точкам оценки боли, которые являются относительно более ранними, например, 12 часов. Ортопедические операции обычно приводят к сильной боли у пациента, поэтому инфильтрации одной раны с помощью EXPAREL может быть недостаточно для купирования боли. По сравнению с обычным бупивакаином, EXPAREL может не высвобождать адекватный бупивакаин в начальный момент времени и не может применяться совместно со свободными LA дополнительно для достижения лучшего обезболивания (Таблица 3). Следовательно, обезболивающий эффект EXPAREL может зависеть от типа операции, интенсивности боли и ожидаемого начала обезболивания.

Несмотря на разногласия по поводу обезболивания, путь введения EXPAREL проще и безопаснее по сравнению с введением катетера, блокадой нерва и эпидуральной анальгезией [62, 75, 76]. В моделях на животных EXPAREL не вызывает нейротоксичность (снижение концентрации нейронов или демиелинизацию) после пери / интраневральной или субарахноидальной инъекции [77,78,79]. Но вызванное EXPAREL региональное воспаление вокруг места инъекции выше по сравнению с обычным бупивакаином HCl, но схожим с физиологическим раствором [78]. В целом EXPAREL показывает аналогичную токсичность со свободным бупивакаином [80,81,82,83]. Медицинские расходы при использовании EXPAREL дополнительно снижаются по сравнению с эпидуральной анальгезией [63, 84] и непрерывной помпой [60], но стоимость выше, чем при простой инъекции LA [85,86,87,88]. Таким образом, использование EXPAREL требует всестороннего рассмотрения, включая различные требования к обезболиванию, ожидаемые при различных операциях, и экономическую эффективность.

Внимание

EXPAREL имеет очевидные ограничения на применение из-за текучести и перестройки липидных слоев. Быстрое высвобождение бупивакаина при дополнительном использовании свободных МА, особенно в течение 20 минут, будет происходить из-за замены бупивакаина в липосомах [89]. В этом случае частота системной токсичности при местной анестезии (LAST) резко возрастет. Лидокаин особенно проявляет более сильное сродство к DepoFoam, вызывая более сильное системное воздействие как лидокаина, так и бупивакаина при совместном введении с EXPAREL в течение 20 минут. Однако риск взрывного высвобождения связан не только с заменой, но и с сосудистыми эффектами используемых МА и сосудосуживающих средств, а также с эффектами разбавления / перемешивания. Таким образом, время, превышающее 20 минут, обеспечивает безопасный уровень как EXPAREL, так и свободных LA [90]. Что касается бупивакаина HCl, смесь с EXPAREL допускается в соотношении ниже 1:2 для обеспечения безопасного и длительного высвобождения [5, 49]. Поскольку обезболивание - это междисциплинарное сотрудничество, следует уделять особое внимание применению EXPAREL. Более того, все липосомальные продукты имеют проблемы с хранением, которые описываются как нестабильные «на полке». Липиды разлагаются на вредные метаболиты в течение длительного периода хранения. Избыточные лизолипиды и другие липидные остатки связываются с эритроцитами, что приводит к смертельному гемолизу. Покрытие хитозаном или альгинатом может решить эту проблему, стабилизируя липосомы и продлевая срок хранения до 2 лет [24, 36].

Еще вдохновение

Также предпринимаются попытки улучшить обезболивающую эффективность липосомального бупивакаина. Кристофер Велдон и др. усиление клеточно-липосомального взаимодействия бупивакаина за счет уменьшения определенного размера до десяти раз, продления его региональной задержки, что обеспечивает более длительную анестезию и аналогичное качество безопасности по сравнению с обычным липосомальным бупивакаином при блоке Биера [91]. Чанъю Чжан и его коллеги объединили золотые наностержни и липосомы для достижения анестезии с фототриггером. Эта фотореактивная система сводит к минимуму требуемую разовую дозу ближнего инфракрасного света и демонстрирует удовлетворительную безопасность. Что еще более важно, он обеспечивает повторную региональную анестезию по требованию, что сделает лечение боли более индивидуализированным и точным [92]. В качестве альтернативы, усиление взаимодействия LA и липидов с доказательством того, что LA имеют разное сродство к различным липидам [93], и инкапсуляция липосом с альгинатом для усиления противовоспалительной реакции мезенхимальных стромальных клеток [94], может дополнительно улучшить контролируемое высвобождение и соответствовать различным требованиям. клинические требования.

Полимерный состав LA с расширенной версией

Базовые знания о полимерных DDS

Полимеры - это макромолекулы, состоящие из тысяч повторяющихся звеньев (мономеров). В отличие от липосом, в которых важную роль играют сила Ван-дер-Ваальса и водородные связи, полимеры образованы ковалентными связями, которые обеспечивают лучшую стабильность не только на полке, но и при совместном введении со свободными LA. Большая группа биосовместимых и биоразлагаемых полимеров была использована при производстве материалов с пролонгированным высвобождением, не только натуральных, но и синтетических. Учитывая различные химические свойства амидных и сложноэфирных ЛК, соответствующие методы загрузки могут использоваться для оптимизации эффективности загрузки (электростатическое взаимодействие, ковалентное конъюгация и инкапсуляция) [8]. Кроме того, гибкие морфологии, такие как наночастицы, нанокапсулы, наногель, нанопленка и нановолокна, расширяют область применения полимерного DDS на практике, когда требуется инъекция, повязка или пленка [7, 8]. Кроме того, структурные модификации позволяют регулировать профиль высвобождения полимерного DDS, такой как дни для периоперационной боли, недели для хронической боли и совместную доставку со вторым лекарством для повышения эффективности LA [7].

Среди наиболее часто используемых синтетических полимеров - полиэфиры. В эту категорию входят поли (l-лактид), поли (гликолевая кислота), сополимер молочно-гликолевой кислоты и поли (е-капролактон) [95]. Метаболиты обычно представляют собой небольшие молекулы, такие как углекислый газ и вода, которые можно безопасно перерабатывать или выводить из организма [96]. С другой стороны, производственные методы сильно эволюционировали от традиционных, таких как двойная / одинарная эмульсия, осаждение и распылительная сушка, до микрожидкостной платформы, экструзии и репликации частиц в несмачивающем шаблоне (PRINT) (рис. 5a – g). Новые методы, такие как электроспиннинг, также разработаны для обеспечения гибкости в составлении и доставке (рис. 5h) [95, 96].

Классические техники полимерсом. а Одинарная эмульсия. б Двойная эмульсия. c Нанопреципитация. г Распылительная сушка. е Микрофлюидика. е Эмульгирование экструзией. г Репликация частиц в несмачивающем шаблоне (ПЕЧАТЬ). ч Электропрядение

Существует еще один метод производства, самосборка, который не получил широкого распространения при доставке лекарств, но может пролить свет на будущее DDS. Самосборка отличается от других производственных процедур спонтанной сборкой в ​​мицеллы сополимеров амфифильный полимер-агент в водной среде. Поэтому он отличается простотой, высокой эффективностью и хорошей диспергируемостью в воде [97, 98]. Сополимеры могут быть образованы посредством различных реакций, таких как однокомпонентная реакция в одном реакторе (реакция Маннина между вторичным амидом и активным водородным соединением, которые связаны формальдегидом) [97, 99], супрамолекулярная реакция (взаимодействие хозяина и гостя, например, циклодекстрин). и адамантин) [100, 101], реакция этерификации и раскрытия цикла [102,103,104], реакция щелчка тиолина [105] и пост-модификация сополимеров [106]. Хотя этот метод в последнее время в основном используется в флуоресцентных полимерных частицах, чтобы помочь защитить от гашения флуоресценции и добиться излучения, вызванного агрегацией, различные реакции и взаимодействия позволяют различным гидрофобным лекарствам находить чувствительные полимеры (особенно органические полимеры) для самоорганизации в мицеллы [107, 108]. Например, вторичный амид в амидных LA можно использовать в качестве активного фрагмента, реагирующего с полимерами по реакции Манниша. Альтернативно, лекарства можно абсорбировать в сополимеры для одновременной визуализации и лечения [101]. Поскольку гидрофобные лекарственные средства инкапсулированы в ядре мицелл, оно может обеспечивать подходящую внутреннюю среду для эффективности лекарственного средства, такую ​​как щелочная среда для LA. Между тем, отличное поведение в отношении поглощения клетками может усиливать действие лекарств, нацеленных на внутриклеточные домены, такие как LA [97, 100, 105]. Более того, реакции обычно без катализатора / простые (такие как микроволновая печь и ультразвук) [109, 110], экономичные по растворителям, мягкие в экспериментальных условиях и экономящие время, что расширяет возможности его массового производства в будущем [97, 105 ].

Полимерный DDS высвобождает активные агенты несколькими путями. Когда вначале вода перетекает в полимеры, конвекция создает осмотическую силу, выталкивающую лекарства. Тем не менее, диффузия через поры, образованные в водной среде, является основным способом. Это помогает гидрофильным лекарствам, таким как ионизированные LA, просачиваться наружу. Напротив, гидрофобные препараты могут напрямую проникать внутрь. At the final stage of a typical tri-phase release profile, erosion of polymer dominates [111, 112].

Like liposomes, polymersomes also face the challenge of RES clearance. Morphology modification, stealth strategy, RES blockade, and macrophage depletion can be applied as well [40, 113,114,115]. Furthermore, the EPR effect facilitate tumor-target while auxiliary surface modification can help tissue specificity [43, 116]. Polymersomes do not induce significant systemic inflammation while some of natural polymers such as hyaluronan and laminin, and synthetic polymers such as negatively charged poly(lactic-co-glycolic acid) and polyurethane can reduce systemic inflammatory reaction [117,118,119]. Moreover, N -(2-hydroxypropyl) methacrylamide and polystyrene are reported to reduce neurotoxicity [120, 121].

Diverse Morphology and Applications

Particle is a common form of polymeric DDS. Polymeric particles are generally divided into two categories:nanosphere and nanocapsule. Nanosphere is an evenly disperse system, while nanocapsule is an embedding drug in polymeric cavity [95]. The earliest researches built nanoparticles with poor entrapment efficiency (< 60%) and release duration (< 30 h) [122, 123]. With finesses of technology, the drug entrapment efficiency reaches nearly 90% [124,125,126], the highest result is 93.3% [127]. In-vitro release can reach a maximal duration of 35 days [128]. There is another available form termed nanofiber, which is produced by electrospinning. Electrospinning technique has been widely applied in drug delivery, but limited usage in LAs. There is one research only using electrospinning technique to fabricate bupivacaine-loaded suture. It gained satisfactory results on extended release (over 12 days), while significant analgesia appeared from day 1 to day 9 in rat skin wound model [129]. Mostly in polymersomes, drugs are entrapped physically; in polymer-drug conjugate, drug is bonded to polymer covalently to enhance drug loading capacity and prolong release furthermore [130]. Apart from solid forms, amorphous forms such as gel show more versatility and malleability. A 60-day release was seen in the work of Daryl Sivakumaran and his colleagues (Table 4) [134]. Rapid burst release over 60% of LAs was observed in the work of Haibo Qu and his colleagues (Table 4) [135].

In order to make the release intelligent, responsive materials are used in situations where structural changes, volume-phase transitions, or sol-gel transitions are needed [137]. Inflammatory reaction is a major and initial process when trauma happens. Along with it is the changes of pH and temperature. Thus, pH and temperature are stimuli used commonly in LAs delivery. In the work of Todd Hoare and his colleagues, thermal aggregation can help control regional accumulation of thermal-responsive nanogel. However, larger precipitates after aggregation induced more severe local inflammation (Table 5) [139]. Teresa Alejo and his colleagues used sequential heat pulse to trigger the collapse of nanoparticle, fastening profound release in a spatiotemporal way (Table 5) [138]. A pH-responsive polymer (methacrylicacid–ethyl acrylate) was used by Jeremy P.K. Tan to achieve decreased release of procaine chloride with decrease of pH (Table 5) [140].

Despite the advantages of being responsive to stimuli, pH and temperature-responsive polymers do not act precisely enough to localize therapeutic agents. Moreover, acidic environment and high temperature may bring harm. Therefore, stimuli which are able to modulate therapeutic agents precisely without harm are wanted. Although there is no application so far in LAs delivery, ultrasound-responsive nanoparticles exhibiting harmless property have shown precise localization in tumor targeting and imaging [141, 142]. However, ultrasound signal can be influenced by air attenuation and bone structure. Magnetic responsive nanoparticles exhibit broader application such as in respiratory system which is filled with air and central nervous system covered with cranial bone [143]. Furthermore, magnetic responsive nanoparticles can help spatially and temporally localize actives without restriction by tissues depth [143]. Generally, there are three mechanisms underlying magnetic response, which are magnetic deformation, magnetic guidance, and magnetic-induced hyperthermia [144, 145]. Aginate-based ferrogel undergoes pore formation with magnetic stimulation [146]. In contrast, chitosan-based nanoparticle undergoes pore formation with the help of heat produced by magnetic field [147, 148]. In order to decrease thermal damage to surrounding tissues, Wei Chen and his colleagues produced a core-shell structure to embed heat-producing core and prevent thermal damage [143]. The guidance function can help the nanoparticle migrate long distance and penetrate biological barrier [149]. Combination of aforementioned mechanisms can create synergistic outcomes [150].

Polymeric carriers endow LAs extended-release, but unexpected burst release does exist. Long-term degradation may induce foreign body response. Versatility of materials and mature techniques are advantages of polymeric carriers. Acidic metabolites, however, may hamper the effect of LAs. Although responsive polymers make delivery more intelligent, they do not solve the aforementioned problems above completely. Therefore, further improvements are needed.

Lipid-Polymer Hybrid Carriers of Local Anesthetic

Liposomal and polymeric nanocarriers both have drawbacks such as low solubility, poor stability, undesired drug leakage. and diffusion [151,152,153]. Conventional liposomes are easily cleared out by enzymatic degradation and macrophage engulfing. Therefore, surface modification with inert and hydrophilic coats, such as PEG, ganglioside GM1, and phosphatidylinositol, have been used for protection against degradation by enzymes and macrophages. Furthermore, pegylation can enhance the negative charge of liposome and reinforce its attraction to cationic actives. In the work of Brett A. Howell and his colleagues, higher concentration and slower release of bupivacaine in human serum was observed in pegylated liposomes compared to conventional liposomes [154]. Alternatively, apolar cavity of biologically active compounds formed by cyclodextrins (a polymeric peptide), also known as an inclusion, in multi-vesicular liposomes can help achieve longer release. Inspired by various pioneer attempts to overcome drawbacks of liposome and polymeric nanoparticles, lipid-polymer hybrid nanoparticles come to the stage of controlled release [151, 155].

There are three systems of hybrid nanoparticles:lipid-core polymer-shell, polymer-core lipid-shell, and the polymer-lipid matrix. Lipid-core polymer-shell system using a polymeric coat improves the stability of liposome and delays clearance, while maintaining optimal biocompatibility of lipid core. The amphiphilic properties of some polymers can reduce surface tension of nanoparticles and decrease particle size to achieve better biocompatibility. Additionally, responsive polymers can enable liposomes more flexible behavior in various physical environment [152, 156]. Poly (acrylic acid) (Chol-PAA) is a pH-sensitive polymer, which tends to form globular structure from random coil in low pH. In poly (acrylic acid) (Chol-PAA)-caged liposome, the polymeric coat shrinks when environmental pH decreases, compressing core liposome to release significantly when liposome collapses [152]. Marina Sokolsky-Papkov and her colleagues used hybrid polymer (DL-lactic acid and castor oil) to formulate bupivacaine-loaded nanoparticles. This poly (fatty-ester) achieved relatively longer in-vitro release (beyond 1 week) and sensory blockade (> 72 h) compared to previous research [157]. Further research confirmed its release profile and extended its analgesic efficacy among thermal pain, mechanical pain, and rearing assessment [158]. Another research study explored the difference between oil nucleus on stability, release profile, and analgesia property, and found that a higher entrapment efficacy was observed compared to polymeric DDS [159].

Polymer-core lipid-shell system is commonly used in intravenous administration of drugs, especially anticancer drugs [151, 155]. The two components together help inhibit water infiltration and slow hydrolysis down, and as a result prevent drug diffusion and burst leakage. Lipid shell also enhances biocompatibility of nanoparticle with similarity to cell membrane [160]; this is promising in achieving simultaneous co-delivery of multiple drugs [151, 152, 160]. On the other hand, polymeric core can facilitate mechanical stability, shape control, and size distribution. Additionally, it can increase drug entrapment efficacy. In the work of Jianguo Wang and his colleagues, nanoparticle showed a slower release speed, smaller particle diameter, and higher drug loading compared to traditional liposomes [161]. The work by Pengju Ma at el. showed that hybrid bupivacaine nanoparticle had better stability, analgesic efficacy, and cytotoxicity [162].

The third system is a polymer-lipid matrix which can be subdivided into polymerized liposomes and nano-in-micro type. As their names suggest, polymerized liposome is a covalently bound liposome which demonstrates better stability and modulated release as mentioned above with basic knowledge on polymeric DDS [154], while the nano-in-micro system gathers nanoparticles into a matrix to achieve controlled release as shown in the work of Khanal Manakamana and his colleagues [163]. Moreover, hybrid nanoparticle was used in transdermal route showing better skin permeation than free bupivacaine in three studies by Yaocun Yue and Aimei Li at el., which expands its clinical application of analgesia [161, 164, 165].

Future Perspectives

Nano-structured systems have been utilized in extended-release for drug delivery over decades. Tremendous breakthroughs have been seen in controlled release of LAs to achieve longer duration of analgesic and better safety profile, bringing in the successful approval of EXPAREL. At the same time, various modifications and combinations of nano-structured systems have broaden the horizon of LAs. With the guidance of physical or chemical stimuli, targeting LAs to treat the specific sources of pain may not be a difficult process anymore. Additionally, with the help of external and internal stimulus, we may modulate the release profile of LAs even after administration. Physiochemical properties of actives, rather than carriers alone, are also taken into account to formulate new and flexible systems. In the future, we may see precisely designed extended-release LAs to meet different demands of analgesic intensity, duration, and target sites in distinct surgeries, to make analgesia more individualized.

Conclusions

LAs are key components in multimodal analgesia. Short duration and adverse side effects limit its application, which induces the emergence of extended-release LAs. Nano-structured DDSs show better biocompatibility and biodegradation compared to micro-structured DDSs due to similar size with physiological environment. Among various nanocarriers, liposomes achieve the first success in super-long-lasting LAs, which can release bupivacaine for 72 h in vivo. Liposomes also potentiate the safety of LAs with the protection of emulsion. The instability of liposome, however, hinders its storage and co-administration profile with additional free LAs. Compared to liposome, polymersome has a more advantageous profile with better stability and prolonged release. Moreover, the electrospinning technique and the stimuli-responsive property endow polymersomes with more flexibility in morphology and release behavior. Besides the optimization of materials and manufacturing processes, combination of nanocarriers is an alternative way to improve drawbacks and boost strengths. This is where hybrid nanocarriers come to the stage:hybrids not only improve the release profile but also broaden administration routes, such as the transdermal route. With the ever-emerging versatility of nanocarriers, extended-release may become more specific and controllable in the future to satisfy various analgesic demands.

Доступность данных и материалов

Not applicable.

Сокращения

BBB:

Blood-brain barrier

CNS:

Central nervous system

DDSs:

Drug delivery systems

DPPA:

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate

DSPG:

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol)

EGFR:

Epidermal growth factor receptor

EPR:

Повышенная проницаемость и удерживание

FDA:

American Food and Drug Administration

LAs:

Local anesthetics

LAST:

Local anesthesia systemic toxicity

PCA:

Patient controlled analgesia

PEG:

Полиэтиленгликоль

PRINT:

Particle replication in nonwetting template

RES:

Reticuloendothelial system

TAP:

Transversus abdominis plane

VEGF:

Vascular endothelial growth factor