Дизайн генеративной терапии

Механизм идей для биофармацевтики на основе ИИ

Доставить пациентам новое лекарство сложно, дорого и требует много времени. Средняя стоимость разработки лекарства и вывода его на рынок составляет около 3 миллиардов долларов и может занять 12-14 лет. Этап открытия лекарств, на который уходит около трети общих затрат, требует синтеза тысяч молекул и до 5 лет для разработки единого доклинического ведущего кандидата. Более того, только 10% соединений, которые входят в фазу испытаний I, фактически получают одобрение. Мы считаем, что искусственный интеллект (ИИ) может ускорить этап обнаружения и значительно снизить затраты на обнаружение. В качестве дополнительного преимущества ИИ может помочь ученым отправлять в клинику более качественные соединения, уменьшая количество отказов. Последние достижения в области молекулярной науки и машинного обучения в сочетании с наличием мощных платформ облачных вычислений превращают этот потенциал в реальность.

BIOVIA Generative Therapeutics Design (GTD) улучшает и ускоряет разработку потенциальных кандидатов за счет автоматизации виртуального создания, тестирования и отбора новых малых молекул. В облачном решении используются передовые методы искусственного интеллекта / машинного обучения, чтобы помочь ученым решить, какие молекулы делать дальше, помогая направлять процесс открытия лекарств и оптимизировать результаты НИОКР.

Активное обучение

Активное обучение - это специализация машинного обучения, в которой вычисление («виртуальное») и эксперимент («реальное») сочетаются, что позволяет ученым находить оптимальные ответы наиболее эффективным способом. Используя в качестве примера открытие малых молекул, группа разработчиков лекарств начинает с начальной модели, построенной на небольшом количестве данных, например, результатов анализа нескольких десятков соединений. Затем они используют эту модель, чтобы предложить новые соединения, которые могут улучшить объем их моделей. По мере того, как они синтезируют и анализируют ряд новых соединений, становятся доступными новые обучающие данные для переобучения и улучшения моделей. Итеративное обновление модели таким образом - это хорошо зарекомендовавший себя подход к оптимизации проектов с использованием наименьшего количества итераций, что сокращает общую временную шкалу обнаружения. По мере улучшения масштабов и качества моделей составы, рекомендуемые для достижения желаемого профиля целевого продукта (TPP), станут более разнообразными и с большей вероятностью будут успешными.

ИИ "Человек в цикле"

Генеративный терапевтический дизайн итеративно генерирует тысячи виртуальных молекул, исследуя обширное пространство химического дизайна для поиска оптимальных новых потенциальных кандидатов. Поскольку оптимизация свинца является многоцелевой задачей оптимизации, система оценивает и уравновешивает важные целевые свойства, такие как активность лекарственного средства, растворимость, гепатотоксичность, доступность лекарственного средства и метаболическая стабильность, а также потенциально легкость синтеза, возможность разработки и соображения интеллектуальной собственности, такие как патентоспособность.

Специалисты-химики могут предоставить экспертное представление об этом процессе, дополнить прогнозы машины и повлиять на последующие итерации проектирования. Мы используем термин «расширенный интеллект» для понятия «человек в контуре». Человеческий интеллект взаимодействует с машинным интеллектом, чтобы получать более быстрые и точные результаты.

Лаборатория искусственного интеллекта

Конечно, ученым также необходимо проверить многообещающие структуры в лаборатории. Эта «Лаборатория искусственного интеллекта» сочетает в себе преимущества объективных методов машинного обучения с реальными экспериментами, а также знаниями и опытом научных экспертов.

В рамках процесса проектирования система сможет учитывать реагенты, доступные для покупки у стороннего поставщика или компании по синтезу, так что организации могут минимизировать время и / или затраты на оборачиваемость при работе с внутренними лабораториями или аутсорсинге контрактные исследовательские организации.

Текущее комплексное тестирование предоставляет дополнительные обучающие данные для улучшения прогнозных моделей. Этот критически важный процесс активного обучения в сочетании с тестированием в реальных условиях расширяет область применения моделей, позволяя последующим итерациям исследовать новую территорию. Процесс продолжается до тех пор, пока химик-медик не найдет соединения, соответствующие TPP.

Моделирование и симуляция

Моделирование и симуляция могут дополнять автоматизированные методы машинного обучения. Вычислительные химики могут моделировать сложные системы, исходя из первых принципов, и получать идеи, на которые потребовалось бы гораздо больше времени и которые стоили бы гораздо дороже, если бы они были получены путем лабораторных экспериментов. Например, такие методы, как оценка фармакофоров, стыковка молекул и возмущение свободной энергии (FEP), могут помочь ученым предсказать в трех измерениях, будет ли и как предлагаемая молекула лекарства взаимодействовать с белком, вызывающим заболевание. Ученые смогут автоматизировать эти методы и использовать их как часть процесса генеративного проектирования.

Пример использования

Используя BIOVIA Generative Therapeutics Design, крупная фармацевтическая компания США смогла построить серию высококачественных моделей машинного обучения из начального набора компонентов проекта. На основе этих моделей система предложила серию соединений для следующего цикла синтеза и тестирования. Система быстро «узнала» из их проектных соединений о структурных мотивах, которые были нетипичными, но считались ценными для их конкретной терапевтической цели. Химики-медики также могли указать, какие части исходных соединений необходимо поддерживать постоянными, чтобы использовать более узкое химическое пространство вокруг этих соединений. Это привело к новому набору предлагаемых виртуальных соединений со знакомыми маршрутами синтеза и улучшенным TPP.

В конечном итоге химики-медики обнаружили, что примерно 80% соединений, предложенных системой, соответствовали прогнозируемому профилю свойств, а одно соединение соответствовало полному профилю целевого продукта. По отзывам химиков, большинство предложенных соединений было обнадеживающим, поскольку они были структурно подобны соединениям, которые уже рассматривались. Еще более интересно то, что подмножество предложенных соединений было структурно новым, и соединения, которые они не рассматривали бы, используя традиционные методы. Вот где дизайн генеративной терапии показывает реальную ценность - предлагая соединения за пределами области, обычно изучаемой этими химиками.

Три вывода

1. Генеративный терапевтический дизайн может быть эффективным средством создания идей e для лабораторных химиков в фармацевтическом, биотехнологическом и даже агрохимическом секторах. Система может дать ученым новые идеи о том, что синтезировать дальше, и помочь им исследовать больше, чем они обычно ищут. Это питает их интуицию и помогает им по-разному думать о соединениях.
2. Генеративный терапевтический дизайн может ускорить разработку потенциальных кандидатов - улучшение молекулярного качества, снижение затрат на эксперименты и сокращение сроков открытия. Помогая продвигать к клиническим испытаниям только самых многообещающих кандидатов, система потенциально может сэкономить миллионы долларов на исследования на разработку лекарств и другие программы.
3. Химики, работающие вместе с искусственным интеллектом / машинным обучением, достигают наилучших результатов. Создавая генеративную терапию, ученые и алгоритмы искусственного интеллекта дополняют друг друга. Ученые могут рационально работать с алгоритмами, придумывать собственные конструкции и полностью использовать свою интуицию для получения наилучших возможных результатов.

Последнее слово

Инструменты генеративного дизайна особенно эффективны при использовании в рамках более крупного бизнес-процесса. BIOVIA добавляет инструменты для совместной комбинации виртуальных и реальных (V + R) данных, включая управление запросами в экспериментальных лабораториях, регистрацию виртуальных и реальных соединений и результатов испытаний, а также автоматическое повторное обучение моделей машинного обучения. Таким образом, заказчики могут внедрить новаторские достижения науки в устоявшиеся рабочие процессы и бизнес-процессы.

Виртуальный скрининг на основе фармакофоров для перепрофилирования лекарств ПОДГОТОВКА ПИЛОТОВ ОНЛАЙН-ТРУБОПРОВОДА