Новые возможности терапии, связанной с наночастицами

Фон

За последнее десятилетие бурный рост исследований в области доставки лекарств, связанных с наночастицами, опередил исследования в области генной терапии и терапии на основе стволовых клеток человеческого эмбриона. Как и в случае с генной терапией и исследованиями эмбриональных стволовых клеток, основным направлением исследований наночастиц является лекарство от рака и оптимизм в отношении других болезней. Эффект повышенной проницаемости и удерживания (EPR) считается основным механизмом терапии рака, связанной с наночастицами [1]. Однако недавнее исследование, проведенное Wilhelm et al. служит резким упреком эффективности этого механизма. В этом метаанализе исследуются исследования наночастиц за последнее десятилетие и показано, что только в среднем 0,7% введенных доз наночастиц пассивно достигли целевых опухолей, что слишком мало, чтобы иметь значительный фармакологический эффект после перевода в дозу, эквивалентную человеческому [2]. . Действительно, это отражается в относительно небольшом количестве методов лечения с использованием наночастиц, одобренных для продажи Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [3]. Более того, хорошо известные одобренные нанотерапевтические препараты, такие как Abraxane® и Doxil, не обеспечивают улучшенного терапевтического индекса или диагностики. Скорее, они имеют улучшенный токсикологический профиль по сравнению с их «голой» лекарственной формой [2, 4]. Дозиметрический анализ Wilhelm et al. демонстрирует, что применение наночастиц для лечения опухолей требует большего понимания основных взаимодействий наночастиц, а предложенный 30-летний план исследований [2] указывает на то, что нам необходимо переосмыслить направления исследований в области терапии, связанной с наночастицами.

В дополнение к долгосрочным планам, направленным на систематическое изучение механизмов и методологий, которые могут улучшить понимание основ нанотехнологий, например, стратегии активного нацеливания с пептидами, антителами или другими типами лигандов, которые специально нацелены на определенные типы раковых клеток, новые возможности для перевода потенциальных методов лечения, связанных с наночастицами, в клиническую практику. Мы должны мыслить нестандартно, чтобы превратить ограничения доставки наночастиц в терапевтические преимущества; стремиться к терапевтическим целям, отличным от рака; разработать системную доставку терапевтических средств для лечения сепсиса, органной недостаточности, нарушений обмена веществ, болезней крови, а также иммунных и аутоиммунных заболеваний; и разработать локальную доставку терапии наночастицами к органам-мишеням либо in vivo (внутри тела), либо ex vivo (вне тела) (рис. 1).

Новые возможности лечения наночастицами. Возможное применение нанопрепаратов в клинических ситуациях в меньшей степени зависит от пассивных эффектов повышенной проницаемости и удерживания (EPR)

Преобразование ограничений доставки наночастиц в терапевтические преимущества

Основной причиной неэффективной доставки и, следовательно, трансляции нанотерапевтических средств является захват подавляющего большинства наночастиц мононуклеарной фагоцитарной системой (MPS). MPS состоит из моноцитов и макрофагов, расположенных в основном в печени, селезенке и легких, которые избирательно захватывают частицы нанометрового размера для регулирования гомеостаза и микробного иммунитета. Наночастицы эффективно связываются с этими популяциями клеток и накапливаются в этих органах в различных пропорциях в зависимости от размера, формы и модификации наночастиц. Были предприняты попытки преодолеть эти проблемы, например, стабилизировать частицы стерически, а не электростатически [5], конъюгировать «собственный» компонент (ы) с поверхностью наночастиц [6] и покрыть наночастицы клеточными мембранами, извлеченными из красных кровяных телец или лейкоциты [7]. Несмотря на эти разработки, по-прежнему отсутствует понимание точных химических взаимодействий между наночастицами и клетками и архитектуры органов MPS.

Однако, если мы переориентируем наши терапевтические цели на заболевания, которые влияют на основные органы MPS, такие как печень, селезенка и легкие, накопление наночастиц в этих органах может улучшить доставку и терапевтическую эффективность препаратов, конъюгированных с наночастицами. Были предложены терапевтические методы лечения воспаления и фиброза печени с помощью наномедицины с использованием клеточно-специфических стратегий нацеливания [8]. Более того, для лекарств, которые могут не вводиться в клетки, или лекарств, которые оказывают широкое воздействие на несколько типов клеток, могут быть полезны повышенные концентрации в тканях. Следовательно, другие заболевания печени и селезенки, такие как гепатит, карцинома печени, ожирение печени или спленомегалия, вызванные лейкемией, лимфомой или СПИДом, также могут быть мишенями наномедицины. Привлекательной группой заболеваний, поражающих клетки MPS, являются генетически унаследованные и тяжелые лизосомные болезни накопления и болезни накопления гликогена, которые могут быть привлекательными целями для фармацевтических компаний, поскольку это редкие заболевания, и лечение может получить прибыльный статус орфанных лекарств.

Изменение целей:применение терапии наночастицами для лечения системных заболеваний

Систематический обзор клинических испытаний наночастиц показывает, что большая часть биомедицинских исследований наночастиц и концептуального мышления проводится в контексте лечения опухолей [9]. Эффективное лечение опухолей требует длительного удержания лекарств, переносимых наночастицами, в ткани опухоли, чему серьезно препятствует MPS. Вместо того, чтобы сосредотачиваться на раке, нанотехнологам следует сотрудничать с клиницистами для разработки новых терапевтических средств, направленных на системные заболевания, которые не зависят от EPR.

Многие инфекционные заболевания, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции носят системный характер. Несмотря на то, что доступны антибиотики, противовирусные и противогрибковые препараты, системные воспалительные реакции, септический шок и синдром полиорганной дисфункции опасны для жизни. Синдром полиорганной дисфункции также может быть вызван травмой, ожогом, геморрагическим шоком / реанимацией, серьезным хирургическим вмешательством и т. Д. За исключением жизнеобеспечения, специфической клинической терапии не существует. Экспериментально на животных моделях было обнаружено, что многие лекарства эффективны; однако, чтобы сделать их клинически доступными, необходимы нанотехнологии для улучшения доставки лекарств. Предпринимались попытки создать формулы гидрофобных препаратов для внутривенных инъекций [10, 11]. Наночастицы золота использовались в качестве носителей для доставки пептидных лекарств, которые нацелены на Toll-подобные рецепторы или блокируют пути передачи внутриклеточного сигнала чрезмерных воспалительных реакций [12, 13]. Терапия на основе наночастиц может открыть новое направление в этом направлении исследований.

При лечении других системных заболеваний также может помочь терапия, связанная с наночастицами. Разработана доставка антидиабетических лекарств на основе наночастиц [14]. Функционализированные наночастицы рассматривались при лечении подагры [15]. Наномедицина также может улучшить другие метаболические нарушения, такие как гиперхолестеринемия.

В гематологии, блокируя отток лекарств, нанотехнологии могут противодействовать множественной лекарственной устойчивости при лейкемии [16]; Золотая наночастица использовалась в качестве наноносителя для противолейкозных препаратов [17]. Наночастицы могут быть сконструированы как прокоагулянты или нести факторы, инициирующие коагуляцию, для лечения нарушений свертывания крови. Они также могут быть предназначены для использования в качестве антикоагулянтов или нести антикоагулянтные препараты [18, 19]. Тромболитические агенты на основе наночастиц могут улучшить удаление сгустков [16].

Наночастицы также можно использовать для лечения иммунных и аутоиммунных заболеваний. Захват наночастиц клетками MPS может использоваться в качестве стратегии нацеливания на клетки врожденного иммунитета, такие как макрофаги, дендритные клетки и нейтрофилы, для лечения воспалительных заболеваний и аутоиммунных нарушений, таких как воспалительные заболевания кишечника, псориаз и ревматоидный артрит [20, 21]. Аллерген-специфическая иммунотерапия - это причинно-ориентированная терапия аллергической астмы и риноконъюнктивита. Инкапсуляция аллергенов или ДНК-вакцин в наноструктуры может уменьшить их деградацию, повысить локальную концентрацию и адресную доставку, а также предотвратить распознавание аллергенов антителами [22]. Синтетические наночастицы играют важную роль в дизайне и разработке вакцин [23].

При многих системных заболеваниях задействованы несколько систем органов и несколько типов клеток. Например, при многих системных заболеваниях наблюдаются чрезмерные воспалительные реакции и различные типы гибели клеток. Использование широких терапевтических средств, оказывающих благоприятное воздействие на несколько типов клеток, может быть полезным. В этих контекстах наночастицы используются в качестве платформы доставки для повышения растворимости гидрофобных лекарственных средств, обеспечения доставки пептидных лекарственных средств в клетки, снижения токсичности лекарственных средств и увеличения срока удержания лекарственного средства. Более того, наночастицы могут быть функционализированы для усиления терапевтического эффекта [21].

Местная доставка терапии наночастицами целевым органам in vivo

Концепция доставки лекарств в определенные области тела не нова:внутриглазные и ушные капли, кожные пятна и ингаляции аэрозольных лекарств используются для достижения более высокой концентрации лекарственного средства в обрабатываемых областях. Однако следует уделить больше внимания тому, как применять нанотехнологии для улучшения местной доставки. Нанотехнологии можно использовать для дальнейшей модификации и улучшения локальной доставки лекарств in vivo [16]. Например, гидрофобное соединение PP2 (ингибитор протеинтирозинкиназы Src) было включено в наноформулу с использованием самосборных пептидов и аминокислот для усиления доставки в трахею и уменьшения острого повреждения легких [10].

Помимо легких, желудок, прямая кишка и мочевой пузырь являются относительно легкими мишенями для местной доставки лекарств. Доступ к желудку через назогастральный зонд или гастростомический зонд обеспечивает нутритивную поддержку и доставку лекарств [24]. Клизма используется для местного введения лекарств в прямую кишку, для лечения воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита и других заболеваний, что позволяет избежать прохождения лекарства через весь желудочно-кишечный тракт [25]. Внутрипузырная инстилляция лекарств использовалась для лечения поверхностного рака мочевого пузыря [26], синдрома болезненного мочевого пузыря, рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей [27] и других заболеваний. С помощью этих методов можно доставлять лекарства на основе наночастиц.

С развитием малоинвазивной хирургии для местной терапии стало доступно большее количество внутренних органов. Например, способность наночастиц проникать и / или удерживаться в воспаленном суставе после внутрисуставного введения была полезной для улучшения терапии ревматоидного артрита при одновременном снижении системного воздействия потенциально токсичных препаратов [28]. Наночастицы могут стабилизировать и переносить биоматериалы через мембрану круглого окна во внутреннее ухо, которое было разработано для лечения нейросенсорной тугоухости [29].

Местная доставка терапии наночастицами целевым органам Ex vivo

При трансплантации легких развитие системы перфузии легких ex vivo (EVLP) дает возможность оценить функцию донорских легких. Донорские легкие, сохраненные при низкой температуре, постепенно нагреваются до температуры тела, вентилируются и перфузируются для функциональной оценки. Это увеличило количество трансплантатов легкого удовлетворительного качества [30]. Более того, техника EVLP обеспечивает платформу для восстановления органов [31]. Множественные терапевтические препараты, включая лекарства, противовоспалительную генную терапию интерлейкином-10, антибиотики и стромальные клетки мезенхимы, были протестированы на эффективность при EVLP [32,33,34,35]. EVLP идеально подходит для эффективной терапии, связанной с наночастицами. В изолированном легком дозировка терапевтических средств может быть значительно снижена. В отсутствие печени, селезенки и почек потеря наночастиц через эти органы устраняется. Используя EVLP в качестве платформы, терапевтические эффекты могут быть проверены без риска для пациентов. Для трансплантации будут использоваться только донорские легкие, соответствующие клиническим критериям. Более того, в настоящее время разрабатываются пилотные исследования перфузии органов ex vivo для трансплантации почек [36], сердца [37] и печени [38]. Некоторое первоначальное свидетельство возможного успеха таких стратегий было получено в недавнем исследовании, в котором небольшая наночастица мешающей РНК была доставлена ​​в артериальные аллотрансплантаты человека во время перфузии ex vivo и успешно подавила MHC класса II при трансплантации иммунодефицитным мышам-хозяевам [39]. Кроме того, перфузия органов ex vivo может использоваться в качестве модели для изучения того, как наноматериалы обрабатываются в конкретных органах в упрощенной среде. Это поможет нам понять фармакодинамику терапевтических средств на основе наночастиц in vivo и улучшить доставку лекарств. Системы перфузии органов ex vivo предоставляют уникальные возможности для проверки эффективности терапевтических средств на человеческих органах перед их использованием у пациентов. Эти методы лечения являются инвазивными и технически сложными; Таким образом, сотрудничество между нанонаучными и хирургическими бригадами приветствуется. Междисциплинарные подходы трансформируют исследования в области нанотехнологий, а также трансляционные исследования в области трансплантации органов.

Местная доставка терапии наночастицами целевым органам in vivo - назад к раку

Недавно на основе успеха EVLP была разработана система перфузии легких in vivo. После удаления более крупных обнаруживаемых опухолей высокие дозы химиотерапевтических препаратов доставляются только в легкие через эту перфузионную систему для лечения метастатических клеток, мигрировавших из других органов в легкие, избегая системных побочных эффектов химиотерапевтических препаратов на другие органы [40]. С помощью этой системы можно применять противораковые препараты на основе наночастиц, чтобы еще больше снизить токсичность химиотерапии для легких, избегая потери дозы наночастиц для печени, селезенки и почек.

Следует отметить, что химиотерапия изолированной инфузией конечностей при меланоме [41] и изолированная перфузия печени были разработаны для онкологических больных с метастазами в печень [42, 43]. Эти процедуры сопряжены с определенными рисками; протоколы сложны и включают хорошо обученные хирургические бригады и специализированное оборудование. Однако, поскольку эти системы успешно изолируют доставку лекарств и, таким образом, обходят MPS, эти системы представляют собой метод фундаментального исследования наночастиц и немедленный путь трансляции в клинику. Эти стратегии локальной доставки, либо in vivo, либо ex vivo, также могут помочь снизить токсичность, обычно связанную с системной доставкой наночастиц [44]. Следует отметить, что многие метастазы опухолевых клеток могут поражать несколько органов; активное нацеливание - лучший вариант в этих условиях, особенно когда метастатические опухоли еще слишком малы, чтобы их можно было обнаружить.

Таким образом, предложения Wilhelm et al. возврат к фундаментальным исследованиям, несомненно, приведет к огромным позитивным изменениям в будущем. Однако шаг назад никогда не делается с энтузиазмом, и когда есть более прямые пути к переводу с помощью новых технологий, крайне важно, чтобы мы следовали этим путям, трансляционным и основополагающим, параллельно.

Сокращения

EPR:

Повышенная проницаемость и удерживание

EVLP:

Перфузия легких ex vivo

MPS:

Мононуклеарная фагоцитарная система