Что такое антибиотики? История, производство и будущее

Что такое антибиотики? История, производство и будущее

Антибиотики — биологически активные соединения, подавляющие или убивающие вредные микроорганизмы. Получаемые из живых систем — чаще всего микроорганизмов — они производятся в промышленных масштабах контролируемой ферментацией. Хотя их терапевтические принципы были elucidated только в XX веке, китайцы первыми использовали антибиотикоподобные агенты более 2500 лет назад. Сегодня каталогизировано более 10 000 уникальных антибиотиковых веществ, а глобальная индустрия — многомиллиардное предприятие, продолжающее расти.

Основы

Антибиотики формулируют в разнообразные дозированные формы, каждая со специфическими производственными требованиями. Топические инфекции кожи, глаз или ушей лечат мазями или кремами, в то время как системные инфекции требуют пероральных таблеток, капсул или парентеральных растворов. При системном применении препарат всасывается в кровоток, распределяясь по всему телу.

Химическое разнообразие антибиотиков диктует их спектр и механизм действия. Некоторые нарушают целостность бактериальной клеточной стенки, вызывая лизис; другие повреждают мембраны, приводя к утечке клеточного содержимого. Дополнительные механизмы нацелены на существенные бактериальные процессы: белковый синтез (тетрациклин, эритромицин), биосинтез нуклеиновых кислот (рифампицин) или общие метаболические пути (сульфонамиды, триметоприм).

Путь от лабораторного открытия до запуска на рынок долог и дорог. Начинается с высокопроизводительного скрининга тысяч микроорганизмов на антибактериальную активность. Перспективные штаммы проходят крупномасштабное выращивание для изоляции активного соединения, за чем следуют строгие доклинические тесты на животных и людях для подтверждения безопасности и эффективности. Успешный препарат должен получить одобрение FDA — процесс, который может занять десять лет.

Крупномасштабное производство опирается на ферментацию. Высокая выход и легкая последующая изоляция необходимы для экономической целесообразности. Обширная разработка процесса предшествует коммерческому масштабированию.

История

Хотя современная наука лишь недавно разгадала механизмы антибиотиков, практическое использование антибиотикоподобных веществ веками. Самое раннее записанное применение — китайскими мастерами около 2500 лет назад, наносившими плесневелый соевый творог на раны с замечательными результатами. Доказательства указывают, что السودано-нубийская цивилизация использовала тетрациклинообразный антибиотик около 350 г. н.э., а средневековые европейцы применяли сырой растительные экстракты и сырки для борьбы с инфекциями. Базовые принципы оставались неизвестными до XX века.

Луи Пастер заложил идею, что микроорганизмы могут подавлять болезнетворные бактерии. В 1877 году он продемонстрировал, что сапрофитная бактерия может ингибировать бациллю сибирской язвы. Открытие Александром Флемингом в 1928 году антибактериальной активности плесневого гриба Пенициллюм запустило современную эру антибиотиков. Последующие усовершенствования Говарда Флори и коллег в 1940-х дали высокопродуктивные штаммы пенициллина, позволившие крупномасштабное производство.

Термин «антибиотик» вошел в научную лексику в 1939 году при исследовании почвенных бактерий Streptomyces. Сельман Ваксман изолировал стрептомицин в 1944 году, а позже открыли актиномицин, стрептотрицин, неомицин, бацитрацин, полимиксин, виомицин, хлорамфеникол и тетрациклины. С 1970-х большинство новых антибиотиков — синтетические производные натуральных продуктов.

Сырье

Ферментационная брага — основное сырье — водный раствор, насыщенный питательными веществами для роста антибиотикопроизводящих микробов. Типичные компоненты включают источники углерода: патока или соевая мука (богатые лакозой и глюкозой), источники азота — аммониевые соли, и микроэлементы (фосфор, сера, магний, цинк, железо, медь) в виде водорастворимых солей. Противопенные агенты — сало, октадеканол или силиконы — добавляют для предотвращения пенообразования при ферментации.

Производственный процесс

Хотя многие антибиотики существуют в природе, их естественный выход недостаточен для коммерческого производства. Поэтому применяется тщательная ферментационная стратегия. Процесс требует стерильных условий для избежания контаминации, способной испортить партию.

Запуск культуры

• 1. Изолируют желаемый антибиотикопроизводящий штамм и расширяют его популяцию. Стартовую культуру готовят, перенося организм на агаровую пластинку, затем в шейкерные колбы с питательной средой, создавая суспензию, которую переносят в заготовительные баки.
• 2. Заготовительные баки — стальные сосуды, спроектированные для оптимального микробного роста — заполняют смесью теплой воды, углеводов (лактоза или глюкоза), дополнительных источников углерода (уксусная кислота, спирты, углеводороды), источников азота (аммониевые соли), витаминов, аминокислот и минорных нутриентов. Миксеры держат среду однородной, стерилизованный воздух подают под давлением. Через 24–28 часов инокулят переносят в основные ферментационные баки.

Ферментация

• 3. Основной ферментационный бак вмещает ~30 000 галлонов той же питательной среды. Поддерживают температуру 73–81 °F (23–27 °C), непрерывную агитацию и постоянный поток стерилизованного воздуха. Противопенные агенты периодически дозируют, pH строго контролируют кислотами или основаниями.

Изоляция и очистка

• 4. Через 3–5 дней достигается максимальное производство антибиотика. Брагу обрабатывают методами, адаптированными к растворимости соединения: ионообменная хроматография для водорастворимых антибиотиков, растворительное извлечение (бутиловый ацетат, метилизобутилкетон) для маслянорастворимых, как пенициллин. Результат — очищенный порошок, который можно формулировать в готовые продукты.

Рафинирование

• 5. Финальные формы продукта варьируют: внутривенные растворы, желатиновые капсулы, порошки для мазей. Каждая требует специфических этапов рафинирования — растворения, инкапсуляции или смешивания — перед упаковкой.
• 6. Готовая продукция упаковывают в коробки, паллетизируют и отправляют дистрибьюторам, больницам и аптекам. Весь цикл ферментация–очистка–упаковка занимает примерно 5–8 дней.

Контроль качества

Строгий контроль качества гарантирует целостность продукта. Все среды и оборудование проходят паровую стерилизацию. Во время ферментации микробные культуры мониторят хроматографией и другими аналитическими техниками. Физико-химические атрибуты — pH, точка плавления, влажность — регулярно тестируют. В США FDA требует партионное тестирование на эффективность и чистоту, выдавая рыночное разрешение только после сертификации.

Будущее

Разработка лекарств капиталоемка, и антибиотиковая Forschung замедлилась за последнее десятилетие. Однако появление резистентных бактерий снова разгорело глобальную срочность. Преодоление этой угрозы потребует возобновленных инвестиций в новые антибиотики и оптимизации существующих терапий. Научное сообщество и индустрия теперь готовы решить эту задачу в ближайшие годы.