Пузырьковые боты: биосовместимые микроботы, автономно навигирующие к опухолям

Robotics & Automation INSIDER

Ученые создали два разных типа пузырьковых ботов. Те, что изображены вверху, модифицированы магнитными наночастицами и направляются к цели-опухоли внешними магнитами. Боты, изображенные внизу, имеют разные ферменты, связанные с поверхностью, и следуют химическому градиенту для самостоятельного поиска цели-опухоли. (Изображение: Лаборатория Гао/Caltech)

Потенциал микроботов огромен. Эти миниатюрные объекты могут быть спроектированы для выполнения действий внутри тела, таких как сенсирование биомаркеров, манипуляция объектами вроде тромбов или доставка лекарственных препаратов к местам опухолей. Но выяснение, как сделать крошечных ботов эффективными, биосовместимыми и стоимостно-эффективными — вызов. Теперь команда под руководством Caltech сделала огромный шаг к созданию следующего поколения микроботов для доставки лекарств. Они упростили и структуру микроботов, и их метод производства, сделав ботов высокоэффективными и достаточно "умными", чтобы направлять себя к опухоли.

Команда ученых из Caltech и USC описывает пузырьковых ботов и их успешное применение в лечении опухолей мочевого пузыря у мышей в статье, появляющейся в выпуске журнала Nature Nanotechnology от 2 февраля.

Команда, возглавляемая Вэи Гао, профессором медицинской инженерии в Caltech и исследователем Heritage Medical Research Institute, ранее использовала ультразвуковую визуализацию и магнитное наведение в животной модели для доставки миниатюрных 3D-печатных роботов к опухоли, где они могли биодеградировать и выпускать свою нагрузку: противопухолевые препараты. Те микроботы изготавливались в чистой комнате со специализированным оборудованием и обладали гидрогелевой оболочкой из желеобразного полимера, окружающей микропузырь. Эта оболочка помогала двигать ботов и обеспечивала отличный контраст визуализации, позволяя исследователям отслеживать их внутри тела.

"Мы подумали, что если мы сделаем это еще проще, и просто сделаем сам пузырь роботом?" — сказал Гао. "Мы можем легко создавать пузыри и уже знаем, что они очень биосовместимы. И если вы хотите их лопнуть, вы можете сделать это мгновенно."

Команда разработала метод создания таких простых пузырьковых ботов. Используя ультразвуковой зонд, они агитировали раствор, состоящий из БСА (бовиновый сывороточный альбумин, стандартный животный белок, часто используемый в лабораторных экспериментах), для создания тысяч микропузырей с белковыми оболочками.

Затем ученые воспользовались другой особенностью белковой оболочки — обильными аминовыми группами на поверхности. Аминовые группы — это коллекция атомов с углерод-азотной связью, которые могут легко химически модифицироваться. Связываясь с этими аминовыми группами, исследователи создали два типа микроботов с разными способами управления их движением. И противопухолевые препараты, такие как доксорубицин, могут успешно связываться с поверхностью обеих версий.

Ученые прикрепили фермент уреазу к поверхности обеих версий пузырьковых ботов. Уреаза действует как крошечный двигатель для движения роботов. Фермент катализирует реакцию с мочевиной, обильным продуктом отхода, найденным по всему телу, который служит своего рода био-топливом для роботов, давая аммиак и углекислый газ. Поскольку уреаза неравномерно распределена на поверхности пузырей, со временем больше этих продуктов накапливается на одной стороне против другой. Это неравновесие создает асимметричное химическое окружение вокруг пузыря, генерируя чистый "толчок", который движет микроботов вперед.

В первой версии команда прикрепила магнитные наночастицы к поверхности пузырьковых ботов, делая их магнито-реагирующими. С помощью ультразвуковой визуализации внутренних микропузырей ботов, пузырьковые боты могли управляться внешними магнитами к цели внутри тела.

Но исследователи хотели пойти дальше. "Мы хотели сделать роботов более интеллектуальными", — сказал Гао. Зная, что опухоли и воспаление производят высокие концентрации перекиси водорода по сравнению с нормальными клетками, команда решила связать дополнительный фермент каталазу с поверхностью второй версии микроботов. Каталаза движет реакцию с перекисью водорода, создавая воду и кислород. Через так называемое хемотактическое поведение, каталаза-связанные пузыри автоматически движутся к более высоким концентрациям перекиси водорода, направляя их к опухолям.

"В этом случае вам не нужно никакой визуализации; не нужно никакого внешнего управления. Робот достаточно умен, чтобы найти опухоль", — объясняет Гао. "Автономное движение пузырькового робота вместе с его способностью чувствовать градиент перекиси водорода приводит к этой нацеливке, которую мы называем хемотактической нацеливке на опухоль."

Как только пузырьковые боты прибывают к своей цели, ученые могут применить фокусированный ультразвук для лопания пузырей, освобождая их терапевтический груз. Это сильное действие лопания улучшает проникновение препарата в опухоль по сравнению с медленно деградирующими гидрогелевыми роботами, ранее использовавшимися командой.

Когда ученые инъецировали мышам пузырьковых ботов для доставки противоопухолевых терапевтиков, они наблюдали примерно 60-процентное уменьшение веса опухолей мочевого пузыря за 21 день по сравнению с мышами, получившими только препарат.

"Эта платформа пузырьковых роботов проста, но интегрирует то, что нужно для терапии: биосовместимость, управляемое движение, визуализационное наведение и по требованию срабатывающий триггер, помогающий препарату проникать глубже в опухоль. Наша цель всегда была сблизить микроботов с реальной клинической практикой, и этот роботный дизайн — большой шаг в этом направлении", — сказал первый автор статьи Сонгсон Тан, выполнивший работу во время постдокторской стажировки в лаборатории Гао в Caltech.

Источник