Недавнее состояние изготовления наноматериалов и их потенциальное применение в управлении неврологическими заболеваниями

Обзор

Фон

Наноматериалы (НМ) выражаются как материалы, типичные размеры которых находятся в диапазоне 1–100 нм. В основном они основаны на композитах (объединяют НМ с другими НМ или с более крупными материалами насыпного типа), на основе дендримеров (наноразмерные полимеры, построенные из разветвленных звеньев), на основе углерода (фуллерены, нанотрубки) и на основе металлов (квантовые точки, наносеребро, нанозолото и оксиды металлов (например, оксид церия, оксид титана, оксид железа и оксид цинка). В этот передовой век изготовление этих наночастиц (НЧ), по одной или в виде кластера, с желаемыми размерами и формой частиц привело к множеству многообещающих применений в доставке генов лекарств, управлении болезнями, фармацевтике, косметике, продуктах питания, фотонных кристаллах, покрытия, краски, катализ, биоремедиация, материаловедение, рост растений и / или их производство и защита [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12].

Использование ЯМ на коммерческом и промышленном уровнях значительно увеличилось, например, около 3000 тонн TiO ₂ НЧ в год производилось [13], и более 50% использовалось в продуктах личной гигиены, таких как солнцезащитные кремы [14]. Аналогичным образом, НЧ серебра и золота широко используются в медицине, диагностике заболеваний, сенсорной технологии, биологическом выравнивании, фармацевтике и многих других биомедицинских приложениях [2, 11, 15, 16, 17, 18]. В зависимости от их магнитных свойств, железо и НЧ оксида железа широко используются для лечения рака, доставки лекарств, МРТ, катализа и удаления пестицидов из систем питьевой воды [11]. НЧ платины используются в качестве антиоксидантов и катализаторов [10, 19], а НЧ палладия широко применяются в качестве катализаторов и в терапии рака [10].

В последние годы эти НМ используются в качестве наномедицинских средств и играют жизненно важную роль в диагностике и лечении многочисленных неврологических расстройств во всем мире. Таким образом, наномедицина - это новая область, в которой инженерные НМ используются для обнаружения, лечения и предотвращения множества заболеваний, включая неврологические расстройства. Наномедицины состоят из наноразмерных молекул с более высокой биодоступностью. Часто НМ не взаимодействуют с защитными механизмами организма. НМ меньше по размеру, и они могут легко храниться в периферических тканях для более длительного периода доступности в организме [20]. НМ могут взаимодействовать с физиологическими системами на молекулярном и надмолекулярном уровне. Их можно модифицировать, чтобы они реагировали на клеточную среду и запускали желаемые биологические активности в клетках и тканях с уменьшенным побочным эффектом. Новые изобретения в области нанотехнологий вносят ценный терапевтический вклад в лечение и уменьшение опасных для жизни заболеваний наряду с неврологическими расстройствами [21].

Почти все неврологические расстройства связаны с центральной и периферической нервной системой. Головной, спинной мозг и нервы контролируют всю работу системы организма. Если что-то идет не так с нервной системой, впоследствии обычно обнаруживаются проблемы, связанные с речью, глотанием, дыханием, обучением и т. Д. Варианты лечения и лечения неврологических заболеваний очень ограничены из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который ограничивает прохождение и плохую растворимость терапевтических молекул и желаемых лекарств при пероральном введении. Чтобы преодолеть эту проблему, нанотехнологии предоставили возможность в новых технологических изобретениях в форме нанотрубок, нанопроволок, наносфер, роботов, миниатюр, наносуспензий, наномедицин, наногелей, наноэмульсий, наноносителей, микрочастиц (МП), наночастиц, полимерных и твердых липидных наночастиц. (SLN), твердые липидные носители, жидкие кристаллы (ЖК), липосомы, микроэмульсии (ME) и гидрогели для эффективной и адресной системы доставки лекарств, а также для диагностики и лечения различных заболеваний [22].

В настоящее время различные исследовательские группы, работающие над неврологическими расстройствами, постоянно прилагают усилия для разработки наномедицинских препаратов для адресной доставки лекарств с использованием НМ для эффективного контроля и лечения неврологических расстройств. Наиболее частыми неврологическими расстройствами являются болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз (РС), неврологические опухоли и ишемический инсульт [23]. Среди них AD подразделяется на потерю памяти, потерю лексического доступа и нарушение суждения. Это возрастное заболевание, которое увеличивается с возрастом (60–85 лет). Помимо старости, ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания являются основными факторами быстрого ухудшения здоровья человека и начала болезни Альцгеймера. Было описано, что мутации генов вызывают раннее начало семейных форм БА, и они известны тем, что они кодируют белок-предшественник амилоида (АРР) на хромосоме 21 [24], пресенилин 1 (PS1) на хромосоме 14 [25] и пресенилин 2 ( PS2) на хромосоме 1 [26]. Спорадическая форма БА с поздним началом охватывает более 90% всех заболеваний. Этиология заболевания удваивается каждый год после 65 лет и достигает 50% к 85 годам [27]. Генетический риск спорадической формы БА связан с наследованием аллеля ε4 аполипопротеина E, расположенного на хромосоме 19q13 [27]. Этот белок может влиять на прогрессирование заболевания и степень повреждения неврологических клеток [27, 28]. В связи с этим постулируются многочисленные механизмы, объясняющие влияние аполипопротеина E на мозг пациентов с болезнью Альцгеймера [28]. Этот белок также является фактором риска развития умеренного когнитивного нарушения (MCI), которое позже может перейти в развитие AD [29]. БА является причиной более чем 80% деменции, и теперь она классифицируется как самая разрушительная болезнь в мире [20, 30, 31, 32]. Загрязнение окружающей среды является основной причиной прогрессирования БА и БП. Металлы и оксиды металлов из разных источников вдыхаются и откладываются в легких / головном мозге. Например, главный исполнительный директор ₂ и TiO ₂ продемонстрировали накопление в тканях после длительного воздействия [33, 34]. Было подтверждено, что TiO ₂ НЧ индуцировали PD-подобные симптомы у личинок рыбок данио и клеточных линий PC 12. Это вызывало преждевременное вылупление и нарушало их передвижение [35]. TiO ₂ Было показано, что НЧ в тканях мозга рыбок данио индуцируют генерацию АФК, что приводит к гибели клеток в области гипоталамуса. Эти НЧ также влияют на функцию нейронов. В недавнем исследовании Yoo et al. [36] продемонстрировали, что НЧ золота позволяют генерировать индуцированные дофаминовые нейроны для лечения БП в присутствии электромагнитных полей.

Как уже упоминалось, биодоступность и эффективная доставка лекарств и других терапевтических соединений в нервную систему ограничена двумя барьерами, а именно ГЭБ и барьером гемато-спинномозговой жидкости (BCSFB) [20, 37,38,39,40]. ГЭБ играет важную роль в защите от проникновения патогенов, передающихся с кровью, таких как бактерии, вирусы, паразиты и токсины [41]. Хотя ГЭБ защищает мозг, он также мешает лечению многочисленных неврологических расстройств. Поэтому очень важно разработать доброкачественную и эффективную систему доставки лекарств, которая может пересекать ГЭБ и достигать клеток-мишеней без каких-либо побочных эффектов. Вашист и др. [42] сообщили, что ГЭБ снижает концентрацию лекарственного средства, которое достигает места действия, и снижает его способность лечить целевое заболевание; таким образом, более высокая концентрация лекарств усилила потребность в разработке систем доставки лекарств на основе наноматериалов. Исследование также подчеркнуло последние тенденции получения наногелей и их значение в системе доставки лекарств. Важно отметить, что липофильные молекулы или молекулы с низкой молекулярной массой (ниже 400-600 Да) пересекают ГЭБ; таким образом, при лечении неврологических расстройств требуется осторожность при выборе лекарств. БА может быть семейной или спорадической, когнитивными нарушениями и отложениями бляшек в головном мозге, ведущими к гибели нейрональных клеток. Желательно предотвратить потерю функциональных нейронов или заменить поврежденные нейроны. Было обнаружено, что трансплантация нервных стволовых клеток (НСК) улучшает когнитивные функции и синаптическую проводимость на животных моделях БА [43].

Zhang et al. [44] сообщили о значении НМ в терапии стволовыми клетками для нескольких видов неврологических заболеваний. Авторы обнаружили, что NM способствует пролиферации и дифференцировке стволовых клеток как in vivo, так и in vitro, а также играет доминирующую роль в визуализации и отслеживании стволовых клеток. Trekker et al. [45] также сообщили о значении мезенхимальных стволовых клеток (МСК) для лечения ишемического инсульта; однако их систематическая доставка к цели остается проблемой. МСК, меченные МНЧ, покрытые декстраном, диссеминировали в головном мозге в области повышенного риска церебрального поражения и показали лучшее функциональное восстановление. В исследовании сообщается, что даже несмотря на то, что внутривенные пути введения были доброкачественными, количество МСК, пересекающих ГЭБ, было ограниченным.

В этом обзоре основной упор был сделан на часто используемые хелаторы металлов, НМ / НЧ, и текущее состояние с точки зрения их применения в системах доставки лекарств для лечения неврологических заболеваний.

Неврологические расстройства и лечение

В совокупности основными проблемами, связанными с ЦНС, являются отсутствие умных диагностических инструментов и неспособность эффективных лекарств преодолевать ГЭБ. Чтобы преодолеть эти проблемы, различные составы НМ / НЧ показали широкое и многообещающее применение в доставке лекарств против лечения и лечения неврологических расстройств (рис. 1). Конкретное применение НМ / НЧ при неврологических расстройствах, таких как БА, БП, БАС, РС, неврологических опухолях и ишемическом инсульте, описано ниже.

Различные типы НП и их применение в лечении и лечении неврологических расстройств

Болезнь Альцгеймера

В настоящее время AD затронуло более 35 миллионов человек, и ожидается, что к 2050 году число случаев заболевания увеличится [22] на глобальном уровне. В настоящее время лечение БА основано на симптомах и профилактике сосудов с помощью ингибиторов холинэстеразы и N антагонисты -метил-D-аспартата. Использование нанотехнологий в диагностике и лечении БА дало многообещающие результаты. В диагностике и лечении БА используются несколько НМ. Для получения наночастиц использовались многие методы, такие как полимеризация полимера, эмульсия ионного гелеобразования, испарение растворителя, диффузия растворителя, нанопреципитация, распылительная сушка и репликация частиц в несмачивающих матрицах. Состояние БА можно улучшить, используя НЧ, которые имеют хорошее сродство с формами амилоида-β (Aβ), которые вызывают «эффект поглощения». Диагностика AD и обнаружение Aβ1 достигли продвинутой стадии благодаря использованию сверхчувствительных биострих-кодов на основе NP, иммунных сенсоров и процедур сканирующей микроскопии [46].

Основное внимание в лечении уделяется метаболической дисфункции и агрегации белков и пептидов Aβ. Образование бляшек из белка Aβ показано на схеме 1 ниже:

Образование бляшек из белка амилоид-β

Внутриклеточные гиперфосфорилированные нейрофибриллярные клубки и амилоидные бляшки (внеклеточные отложения пептида Aβ) в головном мозге являются основной причиной БА. Были предложены и другие причины прогрессирования БА, а именно нарушение регуляции холинергической системы и отложение пептида Aβ в головном мозге [31]. NFT нарушают целостность аксонов и транспорт нейротрансмиттеров [47]. Следовательно, лекарственный препарат должен быть составлен со значимыми признаками, которые могут пересекать ГЭБ. BBB защищает мозг от различных патогенов. Липофильные молекулы, O ₂ и CO ₂ , а другие молекулы с молекулярной массой <600 г / моль могут легко диффундировать через ГЭБ. Аминокислоты, глюкоза и инсулин попадают в мозг через специфический рецептор-опосредованный эндоцитоз [48]. Многие устройства были разработаны с использованием нескольких подходов к транспортировке лекарств, чтобы пересечь ГЭБ и проникнуть в ткань мозга пациентов с БА. Одним из таких подходов является конъюгация активных соединений с наноносителями, а именно. полимерные мицеллы, липосомы, липиды и полимерные НЧ, имеющие высокую ассоциацию с ГЭБ. Таким образом, взаимодействие наноносителя с системой транспорта питательных веществ в головном мозге позволяет лекарству достигать целевого участка. Например, Lockman et al. [49] сообщили, что покрытие НЧ тиамином направляет частицы на переносчик тиамина ГЭБ. Таким образом, лекарство транспортируется через ГЭБ [50]. Биоразлагаемые материалы в качестве носителя помогают транспортировать лекарство к месту использования. Ожидается, что эти методы лечения будут защищать, восстанавливать и регулировать повреждения тканей центральной нервной системы (ЦНС) [51].

Гидрофильный заряженный флуоресцентный маркер ThT использовался в качестве зонда для обнаружения бляшек амилоида-β при AD [52]. Hartig et al. [53] доставили инкапсулированные НЧ ThT, содержащие PBCA, в мозг мышей путем внутригиппокампальной инъекции. В исследовании ПЭМ-изображения показали присутствие НЧ в микроглии и нейронах. Таким образом, обнаружение AD может быть выполнено с помощью этого метода.

Биохимическое исследование головного мозга пациентов с БА показало дефицит в неокортикале холинацетилтрансферазы [54], ответственной за синтез ацетилхолина (Ach). Это также полезно для обучения и улучшения памяти. Следовательно, ожидается, что образование холинергических нейронов в базальной части переднего мозга и потеря нейротрансмиссии в коре головного мозга способствуют ухудшению когнитивной функции у пациентов, страдающих AD. Лечение крыс скополамином, антагонистом мускариновых рецепторов ACh, снижало уровни ACh с одновременным нарушением пространственной памяти [55]. Однако было замечено, что вещества, которые увеличивают высвобождение АХ, а именно. линопирдин, улучшает потерю памяти, вызванную атропином [56].

Полимерные НЧ были изготовлены и инкапсулированы радиоактивно меченным 125I-клиохинолом для усиления его транспорта в мозг и удержания 125I-CQ бляшками амилоида. Было обнаружено, что эти НЧ являются подходящим средством для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии in vivo [22, 57]. Другой NP, известный как магнитный оксид железа, используется эффективно, поскольку он имеет большую площадь поверхности и магнитные эффекты с меньшей токсичностью. НЧ золота использовались в качестве ценного инструмента в кинетических исследованиях агрегации пептида Aβ. Кроме того, гетеродимерные НЧ были синтезированы путем сплавления НЧ золота, содержащих магнитопровод из кобальта (II) и платиновую оболочку. Эти НЧ были стабилизированы покрытием липоевой кислотой-ПЭГ и показали многообещающий результат при БА [58]. Кроме того, SLN обычно представляют собой сферическую матрицу липидного ядра, которая может эффективно растворять липофильные молекулы. SLN могут пересекать BBB, и лекарства / терапевтические молекулы могут эффективно доставляться в мозг посредством эндоцитоза [22, 59].

Липосомы представляют собой другой тип носителей для доставки лекарств и содержат один или несколько фосфолипидных бислоев для переноса липофильных или гидрофильных лекарств. Липосомы ривастигмина и липосомы, модифицированные пептидами, проникающими в клетки, были разработаны для улучшения распределения в головном мозге и уменьшения побочного эффекта, что приводит к усилению фармакодинамики. Результаты показали, что концентрация ривастигмина в ГЭБ была выше после 8 часов доставки в мозг [60]. Системы доставки лекарств на основе поверхностно-активного вещества предоставляют другой вариант доставки лекарственного средства путем агрегации молекул поверхностно-активного вещества в присутствии воды с образованием структур в зависимости от концентрации поверхностно-активного вещества, присутствия солей и температуры. МЭ обычно термодинамически стабильны. Таким образом, микроэмульсии, наноэмульсии и лиотропные ЖК-мезофазы могут быть получены с различной геометрией [22].

Два типа наночастиц, такие как поли ( n , покрытый полисорбатом 80) -бутилцианоакрилат) и другой, покрытый полисорбатом 80, были изготовлены с использованием эмульсионной полимеризации для лечения БА [61]. Двойной функциональный НП был разработан для доставки лекарственного средства на основе ПЭГилированного полимера молочной кислоты с двумя целевыми пептидами, TGN (лиганд, состоящий из 12 аминокислот:TGNYKALHPHNGC) и QSH (d-D-энантиомерный пептид:QSHYRHISPAQVC) путем конъюгирования поверхность НЧ и используется в случаях AD [62]. TGN использовался для нацеливания на лиганды BBB, в то время как QSH имеет эффективную ассоциацию с бляшками Aβ. Эти NP непосредственно отправлялись в бляшки Aβ посредством направленной доставки в мозг мышей AD. Таким образом, ожидается, что использование НЧ может стать важным инструментом для диагностики и лечения БА [22].

Посмертные исследования тканей головного мозга пациентов с БА показали два типа поражений, а именно сенильные бляшки (СП) и нейрофибриллярные сплетения (НФТ). Было обнаружено, что SP в головном мозге пациента с БА обогащены медью, цинком и железом. Считается, что металлы взаимодействуют с металлами и белками, которые могут влиять на агрегацию амилоида-β (Aβ), вызывая токсичность. В ходе нескольких клинических исследований было выявлено, что цинк, медь и железо пополняются в бляшках Aβ у трансгенных мышей [63,64,65,66]. Цинк и железо были обнаружены в нейронах, содержащих NFT. Железо (III) и Cu (II) могут образовывать хелат с белками и изменять их основную конформацию, способствуя фосфорилированию и агрегации. Металлы предпочитают связываться с различными атомами в белках, таких как N, O и S. Таким образом, хелаты металлов можно использовать при лечении AD, а избыток металлов в SP можно удалить путем координации с белками. Aβ восстанавливает ионы меди (II) и железа (III) и производит H ₂ О ₂ двойным переносом электрона на O ₂ [66].

Этот индуцированный Aβ оксидативный стресс и токсичность в культуре клеток умеренно регулируется метионином и тирозином [67, 68]. Опосредованные свободными радикалами реакции играют важную роль в старении и физиологии многих неврологических заболеваний. Антиоксиданты, такие как полифенольные соединения (ресвератрол, куркумин, катехины), оказались очень полезными при лечении БА [69]. Эти соединения обладают мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами (таблица 1), и многочисленные исследования in vitro показали, что полифенолы зеленого чая могут защищать нейрон от повреждений, вызванных Aβ [70,71,72]. Полифенолы зеленого чая показали положительное влияние на животных моделях инсульта / церебральной ишемии, БА и БП. Зеленый чай содержит галлат эпигаллокатехина (EGCG) в качестве активного ингредиента, который действует как нейропротектор против Aβ.

Куркумин, активный компонент куркумы, действует как мощное антиоксидантное и противовоспалительное средство. Когда его скармливали старым мышам Tg2576, наблюдалось значительное снижение уровня Aβ и бляшек [83]. Он также блокировал агрегацию Aβ и образование фибрилл in vitro (IC ₅₀ =0,8 мкМ), что уменьшало количество амилоидных бляшек [83]. Куркумин, возможно, хелатирует окислительно-восстановительные железо и медь [94]. Поскольку его растворимость в воде очень низкая, быстрое системное выведение, низкое всасывание и разложение при щелочном pH, он безопасен даже при более высоких дозах [95, 96]. Ян и др. [96] сообщили, что 10 мг кг ^-1 куркумина, введенного внутривенно крысе, дало максимальный уровень куркумина в сыворотке 0,36 ± 0,05 мкг / мл ^-1 , в то время как при пероральном приеме куркумина в 50 раз превышена доза всего 0,06 ± 0,01 мкг / мл ^-1 . уровень сыворотки. Однако Равиндранат и Чандрасекхара [97] сообщили, что более высокая доза не приводит к более высокой абсорбции. Молекулы лекарства, которые не ионизируются при физиологическом pH, являются липофильными с низкой молекулярной массой и могут пересекать ГЭБ путем диффузии. Нейропептидам, аминокислотам и гексозам обычно требуется специфический носитель для диффузии в мозг [98], хотя пептиды и белки могут пересекать ГЭБ с помощью насыщаемой транспортной системы [99].

Полимерные наноносители являются многообещающими кандидатами, поскольку они могут открывать плотные контакты (Tjs) ГЭБ, продлевать высвобождение лекарства и защищать их от ферментативной деградации [41]. Гидрофильные НЧ с размером менее 100 нм являются очень эффективными носителями лекарств. Биораспределение увеличивается с уменьшением размера НЧ. Распределение введенных НЧ золота (15, 50 и 100 нм) у мышей показало более высокое количество НЧ с размером частиц 15 нм в желудке, головном мозге, сердце, легких, печени, селезенке, почках и крови. Более крупные частицы в меньшем количестве всасываются в желудке, поджелудочной железе, головном мозге и крови [100]. Ряд факторов ответственен за быстрый транспорт терапевтических препаратов / молекул через ГЭБ, например, молекулярная масса лекарства, молекулярный заряд, структурная конформация, растворимость в градиенте концентрации, используемый полимер и сродство лекарства к связыванию с определенными донорскими сайтами / клеточные белки [101]. Отсутствие токсичности в ГЭБ как in vitro, так и in situ предполагает, что НЧ могут транспортироваться через барьер посредством эндоцитоза / трансцитоза или даже посредством диффузии. Они могут поглощаться эндотелиальными клетками головного мозга [102]. Однако важно изучить токсичность NP до его использования в качестве носителя. НЧ с лекарственными препаратами, испытанные для лечения БА, суммированы в Таблице 2.

Ни один из препаратов на нестероидной основе, а именно фенсерин, статины, таренфлурбил, трамипросат и ксалипроден, не показал удовлетворительной эффективности в лечении неврологических расстройств [124, 125, 126]. Однако известно, что высокий уровень холестерина связан с повышенным риском AD. Исследования на животных подтвердили, что гиперхолестеринемия способствует продукции и отложению Aβ. В настоящее время также одобрены препараты двух классов для лечения БА. Ингибитор холинэстеразы (ChEI) донепезил (Aricept), галантамин (Reminyl) и ривастигмин (Exelon) назначаются для лечения AD от легкой до умеренной. N Антагонист -метил-D-аспартата мемантин - единственное лекарство для лечения умеренной и тяжелой деменции. Избыточные ионы железа, цинка и меди вызывают осаждение Aβ, что приводит к развитию токсичных олигомеров Aβ [127]. Образование олигомеров Aβ можно легко предотвратить, если указанные выше ионы металлов хелатированы с нетоксичными лигандами, такими как диферриоксимм или D-пеницилламин, с образованием растворимых комплексов, которые можно удалить из живой системы. НЧ полистирола размером 240 нм, конъюгированные с деферипроном, вводимые в культивируемые корковые нейроны человека in vitro, показали снижение цитотоксичности за счет предотвращения агрегации Aβ [128]. Однако биодоступность и токсичность ограничивают их применение в организме человека. Наноносители способствуют этому свойству за счет конъюгации с ними хелатирующего агента.

Аналогичным образом известно, что 5-хлор-7-йод-8-гидроксихинолин (производное хинола) имеет высокое сродство к ионам цинка и меди. Обработка трансгенных мышей с БА этим хинолом блокировала агрегацию Aβ [129]. Растворимый комплексный препарат в низкой концентрации предотвращает взаимодействие металла с другими лигирующими белками. Эффективность и биодоступность хинола можно повысить, инкапсулируя НЧ PBCA, покрытые полисорбатом 80. Сообщалось, что эти НЧ хинола пересекают ГЭБ у мышей дикого типа, что указывает на возможность лечения БА [129].

Встречающиеся в природе молекулы также были предложены для лечения AD. Например, куркумин из куркумы и флавоноид кверцетин из фруктов и овощей по своей природе обладают противовоспалительным, антиоксидантным и противораковым действием. Липосомы 170 нм, полученные из конъюгатов куркумин-фосфолипид, продемонстрировали высокое сродство к фибриллам Aβ in vitro и очень низкое сродство к мономерам Aβ [130]. Липосомы работают как носитель для доставки терапевтических молекул пациентам с БА. Аналогичным образом, кверцетин также продемонстрировал защиту первичных нейронов гиппокампа крыс от цитотоксичности Aβ, окисления белков, перекисного окисления липидов и апоптоза [131]. Пероральные дозы кверцетина у мышей показали улучшение способности к обучению и памяти, но его всасывание в кишечнике низкое и вызывает его быстрое выведение [132]. Когда кверцетин, инкапсулированный в липосомы, вводился назально, он подавлял дегенерацию нейронов гиппокампа в модели БА у крыс [133]. Подтверждение наличия белка в AD играет важную роль. Пептид может принимать подтверждение β-слоя или образование клубка. Наблюдалось заметное уменьшение нерастворимого и растворимого пептида Aβ в мозге мышей. Однако конформационные изменения важны при лечении БА. НЧ золота часто используются при лечении БА в электромагнитном поле. Как показано на схеме 2 ниже; НЧ, нагруженные лекарством, фототермически иссекаются и поглощают световую энергию, которая преобразуется в тепловую энергию и увеличивает температуру НЧ, которая разрушает клетки-мишени, не повреждая нормальные здоровые клетки.

Роль наночастиц золота в лечении болезни Альцгеймера

Болезнь Паркинсона

БП - нейродегенеративное заболевание, которое ежегодно поражает одного человека на каждые 100 человек в возрасте старше 65 лет. Это заболевание вызывает серьезные осложнения движений тела пациента, влияя на нейровоспалительные реакции. Использование нанотехнологий могло бы стать мощным инструментом для уменьшения частичных разрядов. Сконструированные НМ могут способствовать регенерации и защите пораженных нейронов, а также улучшать доставку лекарств и малых молекул через ГЭБ. Чтобы преодолеть побочные эффекты традиционной терапии БП, в настоящее время проводятся обширные исследования по разработке многих стратегий и методов, таких как каркасное устройство с наночастицами для биометрического моделирования и оптимизации, а также прямая и целенаправленная доставка в мозг. В настоящее время пептиды и пептидные НП используются не только при БП, но и при диагностике и лечении других заболеваний ЦНС. Но срочно необходимы дальнейшие разработки с улучшенными и эффективными характеристиками для доставки наномедицинских препаратов в ЦНС и ткани мозга [46]. Золото и TiO ₂ -включенные массивы нанотрубок распознают a-syn с помощью фотоэлектрохимических иммунных сенсоров [134]. Исследования AFM в тандеме с нанонейротехнологией могут распознавать неправильную упаковку белков одиночных молекул a-syn. Нейровоспаление и нейродегенерация внутри нейронов эффективно уменьшаются с помощью упакованных каталазой полиэтилениминовых НЧ. Кроме того, анти-α-син-конъюгированные полибутилцианоакрилатные НЧ способствовали очищению нейронов от α-синов [23, 135, 136].

Боковой амиотрофический склероз

Это заболевание двигательных нейронов, которое вызывает потерю нервно-мышечного контроля с летальным исходом [137]. Дегенерация мотонейрона происходит как в нижних, так и в верхних нейронах. Белковые включения, а также супероксиддисмутаза 1 (SOD1) преимущественно обнаруживаются как в нейронах, так и в аксонах. Золотые НЧ, покрытые SOD, в сочетании с агрегатами SOD1 могут использоваться в качестве колориметрической системы обнаружения для диагностики БАС [138]. Нейрозащитная патология может быть достигнута при использовании карбоксифуллереновых нанотрубок с СОД [139]. Эффективная и точная доставка рилузола, ингибитора глутамата, к пораженным участкам может быть осуществлена ​​с использованием углеродных НЧ [140, 141].

Рассеянный склероз

РС - часто приводящее к инвалидности заболевание ЦНС. Самый частый симптом - нарушение потока информации к мозгу и между мозгом и телом. Прогрессирование заболевания и инфильтрация миелоидных нейронов может быть достигнута с помощью водорастворимого фуллерена, объединенного с N Антагонист рецептора -метил-D-аспартата у больных исследовал НЧ поли (метилметакрилата) и поли (капролактон) -PEG (PCL-PEG). Терапевтический эффект препарата был увеличен у мышей [142, 143, 144]. In another study, the co-polymers of PEG were used to load cells with catalase and finally it was delivered intravenously and the therapeutic activity was observed to increase in the inflamed brains [145]. Additionally, the disease severity was reduced by using poly (ethyleneimine) loaded with a therapeutic DNA in mice [58, 146].

Neurological Tumors

The treatment of neurological tumors (like brain tumors) has been investigated for many years by using polymeric NPs [147]. For the treatment of most of the tumor, a passive targeting technology using smaller than 100-nm NPs has been used with enhanced permeability, penetration, and retention effect which resulted into better gathering of NPs around the tumor region [143, 144]. The risk of elimination of NP, targeting brain tumor from the blood, can be overcome by engineering the better surface with receptors like folate which facilitate the NP accumulation at their site of action [142, 143]. Cabral and Kataoka [144] have suggested that the use of polymeric NPs for brain tumor study has reached an advanced stage of pre-clinical phase. The BBB was disrupted in many brain tumors except micrometastases or infiltrative gliomas [148]. Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based NP was designed to target brain gliomas, and it was observed that the life span of mice increased twofolds [58, 145].

Ischemic Stroke

Currently, at global level, ischemic stroke is considered as a third root cause of death. It produces structural brain damage. The targeted and effective delivery of drugs and therapeutic compounds in the brain can be achieved by using stereotactic surgery [146]. Ischemic stroke treatment using nanomedicine in the brain has been already demonstrated [149]. CNTs are found to be very useful in brain imaging to identify stroke location and diseased site as well as delivery of drugs/therapeutic molecules to the site of action. The drug delivery by using nanotechnology will be a valuable tool for ischemic stroke and other chronic neurological diseases. Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) functionalized with amine groups increased the neuron tolerance to ischemic injury [147]. Application of nanodrug delivery could be of great benefit in the future for neuroprotection success in chronic neurological diseases including ischemic stroke. Neurotherapy with the use of CNTs would be extremely useful in the treatment of various neurological pathologies including ischemic stroke. Neurotrophin plays a significant role in the development and function of neurons as well as neuroprotection in both CNS and peripheral nervous system, and their delivery into the brain can be performed by using CNTs. The neuronal injury can be protected and functional motor recovery will be enhanced by pre-treatment with amine, functionalized with SWCNTs [20, 150].

Metal Chelators and NMs/NPs Used in Neurological Disease Management

Metal Chelators

Metal chelators or multidentate organic molecules form complexes with metal and are more stable than those formed with monodentate ligands. If these complexes are soluble in aqueous medium, they can easily be removed from the biological system and prevent toxicity. There are several such molecules such as desferrioxamine, an iron chelator, but it has also been used in the depletion of zinc, copper, and aluminum [151] in AD patients. Penicillamine is specifically used for the removal of copper from the brain. Although many transition metals are essential to human subjects in trace amounts, they become toxic when they exceed the tolerance limit and are involved in neuronal damage in neurological diseases. For instance, enhanced quantity of copper (390 μM), zinc (1055 μM), and iron (940 μM) has been observed to be present in AD brain in comparison to the normal adult samples (copper 70 μM, zinc 350 μM, and iron 340 μM) [63, 152, 153].

Nanomaterials

Currently, NMs are being frequently used in tissue engineering and targeted drug delivery. They play a significant role to overcome major problems related to effective and targeted drug delivery into the brain for diagnosis and treatment of neurological disorders [154, 155]. BBB allows free diffusion and transport of lipophilic molecules, oxygen, and carbon dioxide, and transporters or receptor-mediated endocytosis help the entry of other compounds in the brain [48]. Thus, to overcome these barriers and improve the effective delivery of therapeutic compounds in the brain, now, multiple tactics are being used viz. nanocarriers and strong conjugation of valuable drug compounds to the vectors having active transport capacity of drugs through BBB in the brain. Several NMs are produced using nanotechnology that can deliver desirable therapeutic compounds into the brain tissues as well as near the site of drug action in other tissues [32, 50, 51, 156]. Biodegradable materials as a carrier also revealed an effective drug delivery near the site of action. Thus, these preparation and treatments are likely to protect, repair, and regulate the damage of CNS tissues [51]. In addition, many NMs and polymers are extensively being used in the drug delivery system by coating with surfactant polysorbate 80 enabling them to easily cross BBB through receptor-mediated endocytosis. These polymers are known as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-co-glycolic acid, polycaprolactone, chitosan, gelatin, and polybutyl cyanoacrylate [39, 154]. These NMs have additional properties as their surface can be manipulated and or engineered with hydrophilic polyethylene glycol layer allowing to protect the drugs from enzymatic degradation and recognition by the immune system [157]. Thus, these significant features enable those compounds to be considered as promising vehicle for AD and other neurological disease diagnosis and treatment [32].

Polymeric Nanoparticles

Polymeric NPs are solid colloidal particles containing macromolecular materials to attach, adsorb, dissolve, and encapsulate the drugs or therapeutic compounds. Degradable polymeric NPs of 10–100 nm are a common type of drug delivery systems for the neurological disease treatments. These particles exist in two variable units, nanocapsules and nanospheres [58, 148, 158,159,160]. Nanocapsules are made of coreshell NPs, whereas nanospheres contain homogeneous matrices. These particles sizes facilitate fine tuning to acquire desired properties like active compound protection with easy delivery and permeability of drugs into the target cells with higher efficacy and efficiency at low cost preparation [161,162,163]. Moreover, these particles are effective due to suitable degradation rate and their capability to cross BBB and reach the CNS [154]. Coating of suitable polymer with surfactant polysorbate 80 enables them to cross the BBB by adsorption of apolipoprotein E from the blood which is taken up by the cells of BBB by endocytosis [154]. Some modification in the characteristic preparation of NP coated with polymers may occur which protects the drug against immune system/enzymatic degradation [157]. Different signaling pathways are activated when interaction of growth factors (GFs) with their receptors on cell surface occurs. All pathways are different from each other. From animal studies, it has been observed that insulin-like growth factor (IGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and nerve growth factor (NGF) available in the brain exhibit useful influences [155]. It is, however, difficult to deliver GFs due to BBB, enzymatic degradation, clearance, and denaturation in the brain and the blood [164]. Kurakhmaeva et al. [165] revealed from animal studies that NGF-loaded poly (butyl cyanoacrylate) (PBCA) coated with polysorbate 80 improved memory function in mouse model. Intravenous administration of drug is an alternative route of transportation to the brain. It is expected that the drugs/therapeutic molecules are taken up by the olfactory epithelium and transported to the cerebrospinal fluid by passing the BBB [166]. Polymer NP of 120 nm loaded with the bFGF coated with Solanum tuberosum lectin has been shown to improve learning and memory capability in rat model of AD [167]. In addition, many polymeric NPs have been designed to treat brain tumors and neurodegenerative disorders [58]. They may be encapsulated as therapeutic agent and transported into the brain if it crosses the BBB.

Solid Lipid Nanoparticles

SLNs are also being used as efficient and alternative carriers for drug delivery as they have better advantages with improved characteristics. SLNs are known as an attractive colloidal drug carrier system for brain targeting. The accumulation of SLNs in reticulo endothelial system limits their use for targeted drug delivery in the brain. The lipid matrix is solid at room temperature with unique size and their better advantages to use as nanocarriers which allows better release and stability of drugs without causing cytotoxic effects in the tissue [41]. The SLNs have better advantages of reproducibility by using multiple strategies and larger scale-up feasibility. It is also a good option for other formulations that lack organic solvents. This also reduces the chance of residual contaminations. Based on these characters, SLN provides one of the most promising systems for drug delivery against many neurodegenerative disease and cancer treatment [40, 168, 169]. The drug stability into the blood and their entry through BBB can be enhanced by using NMs with SLN formulations as the polysorbate triggers the serum proteins by acting as anchor for apolipoproteins. The NPs coated with polysorbate provided desirable results for effective delivery of drugs across the BBB. The interaction of lipoproteins with capillary endothelial cell receptors available in brain with apolipoproteins facilitates the crossing of BBB. The phagocytosis can also be prevented by surface modification of SLN by coating with hydrophilic polymers or surfactants [170]. Furthermore, the use of ligands to SLN surface also improves the drug concentration and increased drug stability and availability across BBB for the neurological treatments. However, to date, only few drugs are FDA-approved for AD, known as acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, and rivastigmine). Nonetheless, recently, solid NPs having galantamine hydrobromide have been developed to upgrade the drug bioavailability for AD treatment [40, 171].

Liposomes

Liposomes are spherical vesicles made of impermeable lipid bilayer, phospholipids, and cholesterol. They are being considered as an important vehicle for drug delivery due to their non-toxic and biocompatibility characteristics. They can deliver hydrophilic and hydrophobic molecules by carrying the aqueous and lipid parts of the liposomes. Though, they are recognized as foreign particles by the biological system without causing any negative response after their entry into the system, they are non-immunogenic as well as non-carcinogenic, biodegradable, and non-thrombogenic in nature [172]. Liposomes are being used as larger transport nanocarriers as they are capable of encapsulating multiple components. Additionally, they are protected against enzymatic degradation and removal by the reticuloendothelial system. The most important characteristics are capability to fuse with biological membranes, move across cell membrane, and to penetrate the BBB. The half-life of liposome can be easily enhanced by treating their surface with PEG [173]. The Aβ oligomers with high affinity towards liposomes can be used for delivery of therapeutic compounds in animal models [174]. In an in vitro study, using phosphatidylcholine liposomes having omega-3 fatty acid and docosahexaenoic acid into APP-overexpressing cells, it was observed that the cell membrane fluidity increased. The induction of non-amyloidogenic processing of APP resulted into formation of soluble APPα (sAPPα) and further the inhibition of JNK stress signaling pathway by sAPPα-containing cell supernatants; PI3K/Akt survival pathway was activated in cultured neuronal cells and finally resulted into prevention of apoptotic cell death [175]. So, liposomes containing DHA could be used for prevention and treatment of AD [32].

Gold Nanoparticles

Gold NPs are being effectively utilized for drug delivery against various diseases [17]. They have many important characteristics such as better biocompatibility, easy synthesis, and simplistic surface functionalization with easy and effective delivery to target cells and tissues [17, 18]. Some reports have shown that the gold NPs can be utilized in AD disease treatment by destructing and dissolving the Aβ fibrils and plaques with the help of weak microwave field exposure in the brain tissue. Major cases of AD are plaque formation and Aβ fibrils in the brain which can be either prevented or destroyed. Gold NP interaction with fibrils followed by their exposure to weak microwaves causes an increase in the temperature and dissolution of fibrils. Experiment in mice (in vitro) has shown that gold NPs slow down the progression of AD. It is also interesting to note that apparently NPs do not adversely affect the brain [176]. Gold NPs conjugated with some compounds interfering with Aβ fibrils have been used [114, 115]. Gao et al. [115] have reported that the gold NPs of 22-nm size reduces the cytotoxicity of Aβ fibrils and Aβ-mediated peroxidase activity in vitro. Triulzi et al. [177] have demonstrated the photochemical ablation of Aβ plaques in AD. They have suggested that gold NPs formed complexes with synthesized β-amyloid peptides. Upon irradiation with laser beam, the complex containing NP was stabilized. Gold NP conjugated with ematoporphyrin has been reported to be effective against T cell lines MT-4 and Jurkat cells (human T cell leukemia) [178] in vitro. They have been used as probe to detect neuronal cell activity [148]. Gold NP suspension of drug from nanobubbles can deliver the drug to the target site when the bubble bursts by heating. Based on these results, the use of gold NPs is a better option in AD disease diagnosis, treatment, and management [32, 115]. Overall, the metal NPs have shown a considerable potential in the treatment of neurological diseases.

Microparticles

MPs are basically a heterogenous population of small cell-derived (0.1–1 μm) vesicles and are now being used as an important vehicle for drug delivery and AD treatment. In the CNS, these particles have been detected in the CSF, where they are discharged by almost all types of cells [179, 180]. It is well known that the FDA-approved donepezil drug is being used in the improvement of daily life functioning and cognition of mild-to-moderate AD patients without causing any damage and significant changes in the function of vital organs till> 98 weeks. This medicine is being used as a daily dose but it causes gastrointestinal side effects as well as impaired memory. Nonetheless, this problem could be solved now by using PLGA donepezil-loaded microparticles for long-term use [181]. These particles were implanted subcutaneously in rats which resulted in steady-state plasma levels of donepezil for 4 weeks, and then, this drug was rapidly reduced. In another study, microparticles were used on rat after ligating with common carotid arteries and neuronal loss with reduced learning and memory capabilities was reported. The above result indicates that the use of FDA-approved drugs can be more beneficial with control release strategies for the treatment of AD [32, 182].

Carbon Nanotubes and Fullerenes

The carbon nanotube (CNT) was discovered in 1991 by Iijima [183]. They have many valuable properties such as ultra-light weight, high flexibility, low deposition, low cost, high capability, ultra-strong, and inert with electrical and thermal conductivity. Currently, it has emerged as new promising NMs due to useful and exclusive properties for treatment of neurological disorders viz. in AD, PD, and ischemic stroke [20, 184, 185]. The successful utilization of CNTs as drug delivery vehicles in vivo has been reported in many diseases like bone implants, rheumatoid arthritis, osteoporosis, and cancer [184, 186]. However, very limited preclinical studies have been performed for successful application of CNTs in neurological disorders [187]. Fullerene derivatives have also been investigated for their role as neuroprotective agents [188]. For instance, nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) showed protection on the CNS in rats against chronic alcoholization [189]. Authors have suggested an indirect participation of C60HyFn in the neurotransmitter metabolism. In addition, some reports have also shown that the fullerene derivatives contain multiple synergistic mechanisms that can be employed for AD treatment [190].

Conclusions

All neurological disorders are associated with the spinal cord and nervous system. AD leads to the cognitive impairment and plaque deposits in the brain leading to neuronal cell death. Hence, it has been suggested to prevent the loss of functional neurons or to replace the damaged neurons. BBB provides protection to the brain, so an important challenge for any drug is to cross the BBB and to reach the CNS with desirable amount. It is therefore crucial to develop a benign and effective drug delivery system with improved efficacy which may effectively cross the BBB and reach the target cells without producing any significant adverse effects. Different NMs and/or NPs have been developed, utilized, and tested and showed promising contribution in the diagnosis, treatment, and management of neurological disorders. Drug-loaded NPs are tested for AD treatment and provided promising results. In addition, the significance of NMs in stem cell therapy for several kinds of neurological diseases is elucidated. NMs are also able to promote stem cell proliferation and differentiation and also contribute dominant roles in stem cell imaging and tracking. Thus, in CNS-related diseases, the use of NMs/NPs in drug delivery is a better option in comparison to the conventional mode of treatments. However, their systematic toxicity investigations are also required for the effective formulation and application in neurological disorders.

Сокращения

AD:

Alzheimer’s disease

ALS:

Amyotrophic lateral sclerosis

APP:

Amyloid precursor protein

Aβ:

Amyloid-β

BBB:

Blood-brain barrier

CNS:

Central nervous system

CNT:

Углеродные нанотрубки

DHA:

Docosahexaenoic acid

FDA:

Food and Drug Administration

LCs:

Liquid crystals

MEs:

Microemulsions

MS:

Multiple sclerosis

MPs:

Microparticles

MSCs:

Mesenchymal stem cells

NFT:

Neurofibrillary tangles

NMs:

Nanomaterials

NPs:

Nanoparticles

PBCA:

Poly (butyl cyanoacrylate)

PD:

Parkinson’s disease

PLGA:

Poly(d,l-lactic-co-glycolic acid)

ROS:

Reactive oxygen species

SLN:

Solid lipid nanoparticle

SOD:

Superoxide dismutase

SWCNTs:

Single-walled carbon nanotubes